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姜雪峰課題組Green Chemistry: “硒奇”!硒催化百克級(jí)鄰硝基甲苯分子內(nèi)氧化還原轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯甲酸

來(lái)源:化學(xué)加網(wǎng)      2021-03-11
導(dǎo)讀:近日,華東師范大學(xué)姜雪峰教授課題組報(bào)道了一種硒催化的策略,可以將大量的鄰硝基甲苯直接轉(zhuǎn)化為具有重要生物學(xué)和藥學(xué)意義的鄰氨基苯甲酸(AA),而無(wú)需任何額外的還原劑、氧化劑和保護(hù)基,具有原子經(jīng)濟(jì)性和氧化還原經(jīng)濟(jì)性。該轉(zhuǎn)化可以兼容各種敏感基團(tuán),如鹵素、硫化物、醛、吡啶、喹啉等。幾乎定量回收硒,可有效實(shí)現(xiàn)百克規(guī)模的生產(chǎn)。文章鏈接DOI: 10.1039/D0GC04407E

鄰氨基苯甲酸(AA)是藥物、農(nóng)用化學(xué)品、染料、香料等的重要基礎(chǔ)化學(xué)品,是70多種藥物、50種臨床藥物、20種農(nóng)用化學(xué)品和多種精細(xì)化學(xué)品中的重要組成部分,每年生產(chǎn)超過(guò)40萬(wàn)噸的AA用于藥物合成(圖1A)。開發(fā)AA合成方法非常重要,硝基芳烴和/或鄰甲基硝基芳烴(如鄰硝基甲苯)是合成AA的常見底物。但是,相關(guān)的合成方案總是非常復(fù)雜,通常需要多余的還原、保護(hù)、氧化和脫保護(hù)步驟(圖1B)??紤]到AA的重要性和鄰硝基甲苯的豐度,作者考慮開發(fā)一種新的催化策略(找到合適的催化劑),用于將鄰硝基甲苯分子內(nèi)氧化還原為鄰氨基苯甲酸,這種方法無(wú)需額外的還原劑、氧化劑和保護(hù)基,具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性(圖1C)。

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圖1. 鄰氨基苯甲酸的意義和合成

(圖片來(lái)源:Green Chem.)

鄰硝基甲苯直接轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯甲酸是原子經(jīng)濟(jì)和氧化還原經(jīng)濟(jì)的,但是氧化和氫化過(guò)程相互矛盾。通常,由于相關(guān)的氧化和還原中間體之間的淬滅作用,它們很少彼此相容。因此,很少能在一個(gè)反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)氧原子和氫原子的轉(zhuǎn)移。為了解決這個(gè)問題,找到一種特定而強(qiáng)大的催化劑至關(guān)重要。本文中,作者報(bào)道了硒催化的鄰硝基甲苯的分子內(nèi)氧化還原轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯甲酸(圖1C),能夠在甲基碳和硝基氮之間實(shí)現(xiàn)氫和氧的“復(fù)分解”,用于AA庫(kù)的集群式合成。通過(guò)幾乎定量的硒回收,也可以有效地實(shí)現(xiàn)百克規(guī)模的生產(chǎn)。

鄰硝基甲苯的分子內(nèi)氧化還原轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯甲酸涉及甲基的氧化和硝基的還原。根據(jù)作者在硫?qū)僭鼗瘜W(xué)方面的經(jīng)驗(yàn),鑒于硫?qū)僭氐难趸€原特性,即可以氧化富電子的C-H鍵并還原缺電子的硝基,作者認(rèn)為硫和硒是轉(zhuǎn)化的潛在催化劑。確實(shí),實(shí)驗(yàn)嘗試給出了令人鼓舞的結(jié)果,單質(zhì)硫借助無(wú)機(jī)堿(3-8%)得到了痕量的所需產(chǎn)物2。令人高興的是,硒粉具有很大的促進(jìn)作用,這可能與硒比硫軟有關(guān)。帶有二甲亞砜添加劑的甲醇可將效率提高到61%。進(jìn)一步添加兩當(dāng)量的水,使收率略有提高,達(dá)到65%。將硒的量減少至30 mmol%仍可以保持效率。反應(yīng)完成后,還檢測(cè)到痕量的副產(chǎn)物鄰氨基苯甲醛和鄰氨基甲苯。用PhNO2(20 mol%)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氧化劑可以成功地將收率提高到75%。在缺乏硒或堿的情況下,不會(huì)發(fā)生分子內(nèi)氧化還原轉(zhuǎn)化(圖2)。

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圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化

(圖片來(lái)源:Green Chem.)

有了最佳反應(yīng)條件,作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了全面考察(圖3)。具有給電子基(3-7)即使具有容易氧化的亞甲基(例如,BnO)(7)的鄰甲基硝基芳烴也可以以59-70%的收率平穩(wěn)地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鄰氨基苯甲酸。具有擴(kuò)展共軛作用的電中性基團(tuán)具有很好的相容性(8和9)。還可以耐受多樣化的吸電子官能團(tuán),如三氟甲基(10),腈(11)和砜(12)。氟(13和14),氯(15-17),溴(18和19)基團(tuán)在轉(zhuǎn)化過(guò)程中保持完整。甚至對(duì)普通還原條件敏感的碘(20)也可以得到4-碘-鄰氨基苯甲酸。對(duì)傳統(tǒng)氧化條件敏感的官能團(tuán),如硫化物(13)和醛(21),也在這些條件下成功存活下來(lái)。具有其他活潑氫的分子,例如酰胺(22),磺酰胺(23)和酸(24和25),以44-72%的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。通常,在氧化條件下不兼容的雜環(huán)和并環(huán)芳烴,在該體系中化合物26-31的產(chǎn)率也很高。

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圖3. 底物擴(kuò)展

(圖片來(lái)源:Green Chem.)

考慮到AA的重要價(jià)值,作者進(jìn)行了一百克規(guī)模的操作,也能以60%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物(圖4A)。值得注意的是,在亞硫酸氫鈉(NaHSO3)和空氣的幫助下,紅色硒可以很容易地定量回收,PXRD和未損失的反應(yīng)性(68%收率)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)(圖4B)。

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圖4. 百克規(guī)模反應(yīng)

(圖片來(lái)源:Green Chem.)

為了深入了解反應(yīng)機(jī)理,作者進(jìn)行了一些實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)旨在:1)了解更多有關(guān)活性硒物種的信息;2)追蹤O原子的遷移(通過(guò)18O標(biāo)記)和3)探索取代基的作用。

在氫氧化物存在下,用作(預(yù))催化劑的硒粉可分解為亞硒酸鹽(SeO32-)和聚硒化物(Sen2-)(圖5A)。亞硒酸鈉Na2SeO3(30 mol%)無(wú)法催化此反應(yīng)。硒化物Na2Se(30 mol%)也沒有催化活性。聚硒化物(如Na2Se2、Na2Se4,Na2Se6和Na2Se8)可以和硒粉效率相當(dāng),這表明聚硒化物應(yīng)該是體系中的活性催化劑。作者還制備了相對(duì)穩(wěn)定的含硒化合物32和33,在氫氧化鈉存在下,32和33以合理的收率得到了所需的產(chǎn)物2(圖5B)。此外,HRMS捕集研究還發(fā)現(xiàn)了不同底物的含硒中間體的特征信號(hào)。上述結(jié)果進(jìn)一步表明了可能的含硒催化物種的重要性。

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圖5. 機(jī)理研究

(圖片來(lái)源:Green Chem.)

然后,通過(guò)18O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證明了氧從硝基到羧基的遷移。為了進(jìn)一步了解標(biāo)記率的降低,將H218O代替H216O引入標(biāo)準(zhǔn)體系(圖6),也提供了標(biāo)記產(chǎn)品。以上結(jié)果和在標(biāo)準(zhǔn)條件下用鄰氨基苯甲酸和H218O進(jìn)行的對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明,水或羥基陰離子是與中間體(例如醛/縮醛)之間的交換,而不是與最終產(chǎn)物。除上述以外,作者還利用Hammett圖研究了取代基效應(yīng),表明吸電子基團(tuán)加速了該過(guò)程(ρ= 1.302)。

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圖6. 18O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)

(圖片來(lái)源:Green Chem.)

除此之外,作者還在M062X/6-311++ G**理論水平上進(jìn)行DFT計(jì)算,以期對(duì)這種轉(zhuǎn)化有更多的了解。

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圖7. 可能的反應(yīng)機(jī)理

(圖片來(lái)源:Green Chem.)

圖7給出了DFT計(jì)算所支持的可能機(jī)理。機(jī)理循環(huán)包括四個(gè)主要階段。第1階段(1到C)與去質(zhì)子化和Se原子提取有關(guān)。氫氧化鈉首先使鄰硝基甲苯(1)的一個(gè)芐基氫脫質(zhì)子,形成去芳基化的陰離子物質(zhì)(A)。然后,A能夠從Sen2-中提取一個(gè)硒原子,形成Sen-12-和B,從中發(fā)生第二次去質(zhì)子化,從而得到C。DFT計(jì)算表明,第二次去質(zhì)子化(B到C)是決速步。整個(gè)催化循環(huán),總活化自由能壘為27.8 kcal/mol。該發(fā)現(xiàn)得到了Hammett圖的支持,該圖表明芳基環(huán)上的吸電子基團(tuán)促進(jìn)/加速了反應(yīng)。

總結(jié):姜雪峰教授課題組報(bào)道了令人興奮的化學(xué)轉(zhuǎn)化,將甲基(雜)芳基硝酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)闃O有價(jià)值的鄰羧基(雜)芳基胺,這涉及分子內(nèi)兩個(gè)官能團(tuán)之間不尋常的相互氧化還原。芳環(huán)上對(duì)氧化和還原條件敏感的各種取代基都具有良好的耐受性。該反應(yīng)還可以實(shí)現(xiàn)百克規(guī)模的操作,并定量回收了硒,進(jìn)一步證實(shí)了該反應(yīng)的巨大潛在應(yīng)用價(jià)值。對(duì)照實(shí)驗(yàn)和理論探索表明,Sen2-能夠釋放/捕獲單個(gè)Se原子,并幫助電子從富電子部分(甲基位)穿梭到缺電子部分(硝基位)。該反應(yīng)將在藥物合成等相關(guān)領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值,并為相關(guān)化學(xué)轉(zhuǎn)化的設(shè)計(jì)提供借鑒。


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