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鄰氨基苯甲酸（AA）是藥物、農(nóng)用化學(xué)品、染料、香料等的重要基礎(chǔ)化學(xué)品，是70多種藥物、50種臨床藥物、20種農(nóng)用化學(xué)品和多種精細(xì)化學(xué)品中的重要組成部分，每年生產(chǎn)超過(guò)40萬(wàn)噸的AA用于藥物合成（圖1A）。開發(fā)AA合成方法非常重要，硝基芳烴和/或鄰甲基硝基芳烴（如鄰硝基甲苯）是合成AA的常見底物。但是，相關(guān)的合成方案總是非常復(fù)雜，通常需要多余的還原、保護(hù)、氧化和脫保護(hù)步驟（圖1B）?？紤]到AA的重要性和鄰硝基甲苯的豐度，作者考慮開發(fā)一種新的催化策略（找到合適的催化劑），用于將鄰硝基甲苯分子內(nèi)氧化還原為鄰氨基苯甲酸，這種方法無(wú)需額外的還原劑、氧化劑和保護(hù)基，具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性（圖1C）。

圖1. 鄰氨基苯甲酸的意義和合成

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

鄰硝基甲苯直接轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯甲酸是原子經(jīng)濟(jì)和氧化還原經(jīng)濟(jì)的，但是氧化和氫化過(guò)程相互矛盾。通常，由于相關(guān)的氧化和還原中間體之間的淬滅作用，它們很少彼此相容。因此，很少能在一個(gè)反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)氧原子和氫原子的轉(zhuǎn)移。為了解決這個(gè)問題，找到一種特定而強(qiáng)大的催化劑至關(guān)重要。本文中，作者報(bào)道了硒催化的鄰硝基甲苯的分子內(nèi)氧化還原轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯甲酸（圖1C），能夠在甲基碳和硝基氮之間實(shí)現(xiàn)氫和氧的“復(fù)分解”，用于AA庫(kù)的集群式合成。通過(guò)幾乎定量的硒回收，也可以有效地實(shí)現(xiàn)百克規(guī)模的生產(chǎn)。

鄰硝基甲苯的分子內(nèi)氧化還原轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯甲酸涉及甲基的氧化和硝基的還原。根據(jù)作者在硫?qū)僭鼗瘜W(xué)方面的經(jīng)驗(yàn)，鑒于硫?qū)僭氐难趸€原特性，即可以氧化富電子的C-H鍵并還原缺電子的硝基，作者認(rèn)為硫和硒是轉(zhuǎn)化的潛在催化劑。確實(shí)，實(shí)驗(yàn)嘗試給出了令人鼓舞的結(jié)果，單質(zhì)硫借助無(wú)機(jī)堿（3-8％）得到了痕量的所需產(chǎn)物2。令人高興的是，硒粉具有很大的促進(jìn)作用，這可能與硒比硫軟有關(guān)。帶有二甲亞砜添加劑的甲醇可將效率提高到61％。進(jìn)一步添加兩當(dāng)量的水，使收率略有提高，達(dá)到65％。將硒的量減少至30 mmol％仍可以保持效率。反應(yīng)完成后，還檢測(cè)到痕量的副產(chǎn)物鄰氨基苯甲醛和鄰氨基甲苯。用PhNO2（20 mol％）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氧化劑可以成功地將收率提高到75％。在缺乏硒或堿的情況下，不會(huì)發(fā)生分子內(nèi)氧化還原轉(zhuǎn)化（圖2）。

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

有了最佳反應(yīng)條件，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了全面考察（圖3）。具有給電子基（3-7）即使具有容易氧化的亞甲基（例如，BnO）（7）的鄰甲基硝基芳烴也可以以59-70％的收率平穩(wěn)地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鄰氨基苯甲酸。具有擴(kuò)展共軛作用的電中性基團(tuán)具有很好的相容性（8和9）。還可以耐受多樣化的吸電子官能團(tuán)，如三氟甲基（10），腈（11）和砜（12）。氟（13和14），氯（15-17），溴（18和19）基團(tuán)在轉(zhuǎn)化過(guò)程中保持完整。甚至對(duì)普通還原條件敏感的碘（20）也可以得到4-碘-鄰氨基苯甲酸。對(duì)傳統(tǒng)氧化條件敏感的官能團(tuán)，如硫化物（13）和醛（21），也在這些條件下成功存活下來(lái)。具有其他活潑氫的分子，例如酰胺（22），磺酰胺（23）和酸（24和25），以44-72％的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。通常，在氧化條件下不兼容的雜環(huán)和并環(huán)芳烴，在該體系中化合物26-31的產(chǎn)率也很高。

圖3. 底物擴(kuò)展

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

考慮到AA的重要價(jià)值，作者進(jìn)行了一百克規(guī)模的操作，也能以60％的產(chǎn)率得到產(chǎn)物（圖4A）。值得注意的是，在亞硫酸氫鈉（NaHSO3）和空氣的幫助下，紅色硒可以很容易地定量回收，PXRD和未損失的反應(yīng)性（68％收率）進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)（圖4B）。

圖4. 百克規(guī)模反應(yīng)

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

為了深入了解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一些實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)旨在：1）了解更多有關(guān)活性硒物種的信息；2）追蹤O原子的遷移（通過(guò)18O標(biāo)記）和3）探索取代基的作用。

在氫氧化物存在下，用作（預(yù)）催化劑的硒粉可分解為亞硒酸鹽（SeO32-）和聚硒化物（Sen2-）（圖5A）。亞硒酸鈉Na2SeO3（30 mol％）無(wú)法催化此反應(yīng)。硒化物Na2Se（30 mol％）也沒有催化活性。聚硒化物（如Na2Se2、Na2Se4，Na2Se6和Na2Se8）可以和硒粉效率相當(dāng)，這表明聚硒化物應(yīng)該是體系中的活性催化劑。作者還制備了相對(duì)穩(wěn)定的含硒化合物32和33，在氫氧化鈉存在下，32和33以合理的收率得到了所需的產(chǎn)物2（圖5B）。此外，HRMS捕集研究還發(fā)現(xiàn)了不同底物的含硒中間體的特征信號(hào)。上述結(jié)果進(jìn)一步表明了可能的含硒催化物種的重要性。

圖5. 機(jī)理研究

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

然后，通過(guò)18O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證明了氧從硝基到羧基的遷移。為了進(jìn)一步了解標(biāo)記率的降低，將H218O代替H216O引入標(biāo)準(zhǔn)體系（圖6），也提供了標(biāo)記產(chǎn)品。以上結(jié)果和在標(biāo)準(zhǔn)條件下用鄰氨基苯甲酸和H218O進(jìn)行的對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，水或羥基陰離子是與中間體（例如醛/縮醛）之間的交換，而不是與最終產(chǎn)物。除上述以外，作者還利用Hammett圖研究了取代基效應(yīng)，表明吸電子基團(tuán)加速了該過(guò)程（ρ= 1.302）。

圖6. 18O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

除此之外，作者還在M062X/6-311++ G**理論水平上進(jìn)行DFT計(jì)算，以期對(duì)這種轉(zhuǎn)化有更多的了解。

圖7. 可能的反應(yīng)機(jī)理

（圖片來(lái)源：Green Chem.）

圖7給出了DFT計(jì)算所支持的可能機(jī)理。機(jī)理循環(huán)包括四個(gè)主要階段。第1階段（1到C）與去質(zhì)子化和Se原子提取有關(guān)。氫氧化鈉首先使鄰硝基甲苯（1）的一個(gè)芐基氫脫質(zhì)子，形成去芳基化的陰離子物質(zhì)（A）。然后，A能夠從Sen2-中提取一個(gè)硒原子，形成Sen-12-和B，從中發(fā)生第二次去質(zhì)子化，從而得到C。DFT計(jì)算表明，第二次去質(zhì)子化（B到C）是決速步。整個(gè)催化循環(huán)，總活化自由能壘為27.8 kcal/mol。該發(fā)現(xiàn)得到了Hammett圖的支持，該圖表明芳基環(huán)上的吸電子基團(tuán)促進(jìn)/加速了反應(yīng)。

總結(jié)：姜雪峰教授課題組報(bào)道了令人興奮的化學(xué)轉(zhuǎn)化，將甲基（雜）芳基硝酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)闃O有價(jià)值的鄰羧基（雜）芳基胺，這涉及分子內(nèi)兩個(gè)官能團(tuán)之間不尋常的相互氧化還原。芳環(huán)上對(duì)氧化和還原條件敏感的各種取代基都具有良好的耐受性。該反應(yīng)還可以實(shí)現(xiàn)百克規(guī)模的操作，并定量回收了硒，進(jìn)一步證實(shí)了該反應(yīng)的巨大潛在應(yīng)用價(jià)值。對(duì)照實(shí)驗(yàn)和理論探索表明，Sen2-能夠釋放/捕獲單個(gè)Se原子，并幫助電子從富電子部分（甲基位）穿梭到缺電子部分（硝基位）。該反應(yīng)將在藥物合成等相關(guān)領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值，并為相關(guān)化學(xué)轉(zhuǎn)化的設(shè)計(jì)提供借鑒。