8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

鄰氨基苯甲酸（AA）是藥物、農用化學品、染料、香料等的重要基礎化學品，是70多種藥物、50種臨床藥物、20種農用化學品和多種精細化學品中的重要組成部分，每年生產超過40萬噸的AA用于藥物合成（圖1A）。開發(fā)AA合成方法非常重要，硝基芳烴和/或鄰甲基硝基芳烴（如鄰硝基甲苯）是合成AA的常見底物。但是，相關的合成方案總是非常復雜，通常需要多余的還原、保護、氧化和脫保護步驟（圖1B）。考慮到AA的重要性和鄰硝基甲苯的豐度，作者考慮開發(fā)一種新的催化策略（找到合適的催化劑），用于將鄰硝基甲苯分子內氧化還原為鄰氨基苯甲酸，這種方法無需額外的還原劑、氧化劑和保護基，具有很高的原子經(jīng)濟性（圖1C）。

圖1. 鄰氨基苯甲酸的意義和合成

（圖片來源：Green Chem.）

鄰硝基甲苯直接轉化為鄰氨基苯甲酸是原子經(jīng)濟和氧化還原經(jīng)濟的，但是氧化和氫化過程相互矛盾。通常，由于相關的氧化和還原中間體之間的淬滅作用，它們很少彼此相容。因此，很少能在一個反應中實現(xiàn)氧原子和氫原子的轉移。為了解決這個問題，找到一種特定而強大的催化劑至關重要。本文中，作者報道了硒催化的鄰硝基甲苯的分子內氧化還原轉化為鄰氨基苯甲酸（圖1C），能夠在甲基碳和硝基氮之間實現(xiàn)氫和氧的“復分解”，用于AA庫的集群式合成。通過幾乎定量的硒回收，也可以有效地實現(xiàn)百克規(guī)模的生產。

鄰硝基甲苯的分子內氧化還原轉化為鄰氨基苯甲酸涉及甲基的氧化和硝基的還原。根據(jù)作者在硫屬元素化學方面的經(jīng)驗，鑒于硫屬元素的氧化還原特性，即可以氧化富電子的C-H鍵并還原缺電子的硝基，作者認為硫和硒是轉化的潛在催化劑。確實，實驗嘗試給出了令人鼓舞的結果，單質硫借助無機堿（3-8％）得到了痕量的所需產物2。令人高興的是，硒粉具有很大的促進作用，這可能與硒比硫軟有關。帶有二甲亞砜添加劑的甲醇可將效率提高到61％。進一步添加兩當量的水，使收率略有提高，達到65％。將硒的量減少至30 mmol％仍可以保持效率。反應完成后，還檢測到痕量的副產物鄰氨基苯甲醛和鄰氨基甲苯。用PhNO2（20 mol％）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的氧化劑可以成功地將收率提高到75％。在缺乏硒或堿的情況下，不會發(fā)生分子內氧化還原轉化（圖2）。

圖2. 反應條件優(yōu)化

（圖片來源：Green Chem.）

有了最佳反應條件，作者對底物范圍進行了全面考察（圖3）。具有給電子基（3-7）即使具有容易氧化的亞甲基（例如，BnO）（7）的鄰甲基硝基芳烴也可以以59-70％的收率平穩(wěn)地轉化為相應的鄰氨基苯甲酸。具有擴展共軛作用的電中性基團具有很好的相容性（8和9）。還可以耐受多樣化的吸電子官能團，如三氟甲基（10），腈（11）和砜（12）。氟（13和14），氯（15-17），溴（18和19）基團在轉化過程中保持完整。甚至對普通還原條件敏感的碘（20）也可以得到4-碘-鄰氨基苯甲酸。對傳統(tǒng)氧化條件敏感的官能團，如硫化物（13）和醛（21），也在這些條件下成功存活下來。具有其他活潑氫的分子，例如酰胺（22），磺酰胺（23）和酸（24和25），以44-72％的收率轉化為相應的產物。通常，在氧化條件下不兼容的雜環(huán)和并環(huán)芳烴，在該體系中化合物26-31的產率也很高。

圖3. 底物擴展

（圖片來源：Green Chem.）

考慮到AA的重要價值，作者進行了一百克規(guī)模的操作，也能以60％的產率得到產物（圖4A）。值得注意的是，在亞硫酸氫鈉（NaHSO3）和空氣的幫助下，紅色硒可以很容易地定量回收，PXRD和未損失的反應性（68％收率）進一步證實了這一點（圖4B）。

圖4. 百克規(guī)模反應

（圖片來源：Green Chem.）

為了深入了解反應機理，作者進行了一些實驗，實驗旨在：1）了解更多有關活性硒物種的信息；2）追蹤O原子的遷移（通過18O標記）和3）探索取代基的作用。

在氫氧化物存在下，用作（預）催化劑的硒粉可分解為亞硒酸鹽（SeO32-）和聚硒化物（Sen2-）（圖5A）。亞硒酸鈉Na2SeO3（30 mol％）無法催化此反應。硒化物Na2Se（30 mol％）也沒有催化活性。聚硒化物（如Na2Se2、Na2Se4，Na2Se6和Na2Se8）可以和硒粉效率相當，這表明聚硒化物應該是體系中的活性催化劑。作者還制備了相對穩(wěn)定的含硒化合物32和33，在氫氧化鈉存在下，32和33以合理的收率得到了所需的產物2（圖5B）。此外，HRMS捕集研究還發(fā)現(xiàn)了不同底物的含硒中間體的特征信號。上述結果進一步表明了可能的含硒催化物種的重要性。

圖5. 機理研究

（圖片來源：Green Chem.）

然后，通過18O標記實驗證明了氧從硝基到羧基的遷移。為了進一步了解標記率的降低，將H218O代替H216O引入標準體系（圖6），也提供了標記產品。以上結果和在標準條件下用鄰氨基苯甲酸和H218O進行的對照實驗表明，水或羥基陰離子是與中間體（例如醛/縮醛）之間的交換，而不是與最終產物。除上述以外，作者還利用Hammett圖研究了取代基效應，表明吸電子基團加速了該過程（ρ= 1.302）。

圖6. 18O標記實驗

（圖片來源：Green Chem.）

除此之外，作者還在M062X/6-311++ G**理論水平上進行DFT計算，以期對這種轉化有更多的了解。

圖7. 可能的反應機理

（圖片來源：Green Chem.）

圖7給出了DFT計算所支持的可能機理。機理循環(huán)包括四個主要階段。第1階段（1到C）與去質子化和Se原子提取有關。氫氧化鈉首先使鄰硝基甲苯（1）的一個芐基氫脫質子，形成去芳基化的陰離子物質（A）。然后，A能夠從Sen2-中提取一個硒原子，形成Sen-12-和B，從中發(fā)生第二次去質子化，從而得到C。DFT計算表明，第二次去質子化（B到C）是決速步。整個催化循環(huán)，總活化自由能壘為27.8 kcal/mol。該發(fā)現(xiàn)得到了Hammett圖的支持，該圖表明芳基環(huán)上的吸電子基團促進/加速了反應。

總結：姜雪峰教授課題組報道了令人興奮的化學轉化，將甲基（雜）芳基硝酸酯轉變?yōu)闃O有價值的鄰羧基（雜）芳基胺，這涉及分子內兩個官能團之間不尋常的相互氧化還原。芳環(huán)上對氧化和還原條件敏感的各種取代基都具有良好的耐受性。該反應還可以實現(xiàn)百克規(guī)模的操作，并定量回收了硒，進一步證實了該反應的巨大潛在應用價值。對照實驗和理論探索表明，Sen2-能夠釋放/捕獲單個Se原子，并幫助電子從富電子部分（甲基位）穿梭到缺電子部分（硝基位）。該反應將在藥物合成等相關領域具有重要應用價值，并為相關化學轉化的設計提供借鑒。