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共價有機骨架（Covalent Organic Framework，COF）是目前受到眾多關注的一類結晶性有機多孔材料，在氣體儲存，氣體分離、催化、傳感器以及光電響應器件等領域都有重要的應用前景。然而，相比于上述領域，目前COF在生物醫(yī)藥領域的應用則較為稀少。事實上，COF因其多孔性和卓越的結構穩(wěn)定性，是負載小分子藥物或診斷劑的良好載體，但是如何迅速釋放COF中負載的小分子依然是目前尚未解決的難題。另一方面，對于光動力治療（PDT）來說，由于單線態(tài)氧的擴散距離較短（約20 nm），因此光敏劑在細胞內的釋放和擴散將嚴重影響PDT療效。

針對上述的問題，南京大學蔣錫群教授團隊制備了一種光激活乏氧敏感的串聯(lián)響應藥物傳遞納米球形COF。研究人員構建了含有偶氮鍵骨架結構的COF，并將耗氧型光敏劑（Ce6）和乏氧激活型抗癌前藥替拉扎明（TPZ）共同負載在COF中。當這種響應性COF（TA-COF-P@CT）進入到乏氧的腫瘤中時，COF偶氮鍵骨架結構會在瘤內還原酶的作用下斷裂，放出負載的藥物。進一步，當體系受到近紅外光（NIR）的照射，Ce6可以通過PDT消耗細胞內的氧氣產(chǎn)生活性氧（ROS）殺死腫瘤細胞。隨著氧氣的消耗，腫瘤的微環(huán)境變得更加乏氧，這種加劇的乏氧可以進一步刺激腫瘤細胞，生成大量的還原性偶氮酶，催化COF中的偶氮鍵斷裂，進而加速釋放Ce6和TPZ。同時，乏氧激活型TPZ在加劇的乏氧環(huán)境下加速分解成活性自由基，且乏氧下的藥物毒性得到進一步增強，與ROS共同協(xié)作，破壞并殺死腫瘤細胞。透射電子顯微鏡和動態(tài)光散射結果均證實TA-COF-P@CT可以與Na2S2O4（一種仿生型偶氮還原酶）反應并導致解離。共聚焦顯微鏡證實了TA-COF-P@CT在光照刺激下，可以加速釋放Ce6和TPZ。細胞生存實驗證實在光照刺激下，TA-COF-P@CT不僅可以進行PDT，加速釋放藥物，還同時可以誘導增強的乏氧微環(huán)境提高了TPZ的細胞毒性。最后，該團隊在乳腺癌移植小鼠模型中對TA-COF-P@CT進行了活體熒光成像和離體器官熒光分析，證實了TA-COF-P@CT可以在腫瘤部位有效富集。腫瘤生長抑制實驗進一步證實了TA-COF-P@CT具有顯著的抑癌效果，且具有良好的生物安全性。綜上所述，該研究利用COF的多孔性和乏氧響應性，構建了一個乏氧串聯(lián)響應的可進行PDT和化療協(xié)同治療的串聯(lián)型藥物體系，為COF材料在生物醫(yī)學領域的應用提供了新思路。

相關研究成果以“Light-Activated Hypoxia-Sensitive Covalent Organic Framework for Tandem-Responsive Drug Delivery”為題，近期發(fā)表在Nano Letters（DOI: 10.1021/acs.nanolett.1c00488）上。該文章第一作者為南京大學化學化工學院博士生葛雷，通訊作者為蔣錫群教授。論文得到了科技部重點研發(fā)項目和國家自然科學基金等項目的支持。

 原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.1c00488

參考資料

[1] 南京大學蔣錫群教授團隊: 光激活乏氧串聯(lián)響應的COF藥物傳輸系統(tǒng)https://chem.nju.edu.cn/d3/20/c12639a512800/page.htm