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廈門(mén)大學(xué)藥學(xué)院劉文教授團(tuán)隊(duì)發(fā)文Nature 子刊揭示精氨酸甲基化修飾網(wǎng)絡(luò)及有關(guān)促癌機(jī)制

來(lái)源:廈門(mén)大學(xué)      2021-03-31
導(dǎo)讀:廈門(mén)大學(xué)百年校慶來(lái)臨之際,廈門(mén)大學(xué)藥學(xué)院劉文教授團(tuán)隊(duì)在Nature子刊Nature Communications雜志上發(fā)表論文,揭示了精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族蛋白介導(dǎo)的精氨酸甲基化修飾網(wǎng)絡(luò)及其協(xié)同調(diào)控基因剪接和促癌機(jī)制。

精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(protein arginine methyltransferase, PRMT)家族蛋白及其介導(dǎo)的精氨酸甲基化修飾與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PRMT主要有9個(gè)成員:PRMT19。精氨酸甲基化修飾分為單甲基化、對(duì)稱性雙甲基化和非對(duì)稱性雙甲基化修飾。PRMT家族成員依據(jù)其催化的精氨酸甲基化修飾分為III,III三型,其中I型包括PRMT1,2,3,4,68,能催化單甲基化和非對(duì)稱雙甲基化;II型包括PRMT59,能催化單甲基化和對(duì)稱雙甲基化;III型的PRMT7只能催化單甲基化。大量研究報(bào)道了I型和IIPRMT的甲基化修飾底物的鑒定,但唯一一個(gè)IIIPRMT 成員PRMT7的底物及其與I型和IIPRMT的底物的關(guān)系仍是未知。

研究團(tuán)隊(duì)利用高分辨率質(zhì)譜系統(tǒng)地鑒定了細(xì)胞中PRMT7的精氨酸甲基化底物(甲基組,methylome),并與PRMT4PRMT5的底物進(jìn)行了比較分析,首次揭示了I型、II型和 IIIPRMT介導(dǎo)的甲基化修飾網(wǎng)絡(luò)?;谒b定到的甲基化底物,研究團(tuán)隊(duì)集中研究PRMT4,57協(xié)同甲基化修飾RNA剪接因子hnRNPA1從而調(diào)控癌癥相關(guān)基因剪接和促癌的功能和分子機(jī)制。

首先,研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)鑒定了蛋白質(zhì)組中PRMT7調(diào)控的精氨酸甲基化位點(diǎn)并揭示其介導(dǎo)的甲基化修飾的特征:PRMT7偏向于甲基化富含甘氨酸和精氨酸序列(RGG motif);一個(gè)蛋白上經(jīng)常存在多個(gè)PRMT7甲基化位點(diǎn),且這些位點(diǎn)附近氨基酸磷酸化頻率偏高;PRMT7調(diào)控的甲基化位點(diǎn)和附近的氨基酸在癌癥中的突變頻率偏高;PRMT7底物中富集與剪接體和RNA調(diào)控相關(guān)的蛋白。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)PRMT4PRMT5底物的鑒定和比較發(fā)現(xiàn),PRMT4、PRMT5PRMT7甲基組共享一群與mRNA剪接相關(guān)的蛋白。RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)PRMT4、PRMT5PRMT7共同調(diào)控一群和癌癥密切相關(guān)的基因可變剪接事件。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),PRMT4、PRMT5PRMT7能以不同形式共同作用于RNA剪接因子(例如hnRNPA1)并且共同促進(jìn)其與mRNA前體(pre-mRNA)的結(jié)合,從而調(diào)控基因可變剪接。

臨床上發(fā)現(xiàn)PRMT家族成員在癌癥中經(jīng)常共表達(dá)并且高表達(dá),但其具體的臨床意義不甚清楚。團(tuán)隊(duì)研究證實(shí)PRMT4、PRMT5PRMT7在乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌臨床樣品中均呈現(xiàn)高表達(dá),并且PRMTs的高表達(dá)和hnRNPA1精氨酸甲基化的富集以及異常的選擇性剪接高度相關(guān)。在乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌細(xì)胞中,PRMT4PRMT5PRMT7以及它們介導(dǎo)的hnRNPA1甲基化和剪接異構(gòu)體能有效促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。最后,團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)特異性靶向PRMT4、PRMT5PRMT7的活性小分子能有效抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng),且三者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用,這為相關(guān)癌癥治療提供了新的方向和途徑。

廈門(mén)大學(xué)藥學(xué)院劉文教授為文章的通訊作者,課題組博士生李文娟、何耀輝和碩士生楊晶晶為共同第一作者。該研究工作獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,國(guó)家自然科學(xué)基金,福建省衛(wèi)生教育聯(lián)合攻關(guān)計(jì)劃,廈門(mén)市科技計(jì)劃項(xiàng)目,廈門(mén)市科技重大專項(xiàng)和中央基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)等多個(gè)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。


論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-21963-1


參考資料

[1] 獻(xiàn)禮百年:藥學(xué)院劉文教授團(tuán)隊(duì)發(fā)文Nature 子刊揭示精氨酸甲基化修飾網(wǎng)絡(luò)及有關(guān)促癌機(jī)制https://pharm.xmu.edu.cn/2021/0330/c19556a429807/page.htm

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