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磺酰胺作為一種醫(yī)藥和農(nóng)藥中的重要結(jié)構(gòu)基團(tuán)，由于其廣譜的生物活性，一直是藥物研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。盡管傳統(tǒng)的磺酰氯化學(xué)目前仍是最通用的制備磺酰胺的方法。但磺酰氯易于水解并具有一定的氧化能力，因而對(duì)官能團(tuán)的兼容性有限，制約了其在復(fù)雜分子后期官能化方面的應(yīng)用。2014年Sharpless教授提出了硫氟交換(SuFEx)的概念，強(qiáng)調(diào)了硫(VI)-氟化學(xué)鍵的穩(wěn)定性及其在特定環(huán)境下表現(xiàn)出的高反應(yīng)活性。如同“CuAAc點(diǎn)擊化學(xué)”一樣，硫氟交換化學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)，化學(xué)生物學(xué)和材料科學(xué)中也具有重要的價(jià)值。但作為此類化學(xué)中的重要成員之一，磺酰氟和氟磺酸酯與簡(jiǎn)單胺類的反應(yīng)尚未得到有效的解決。之前此類反應(yīng)需要借助于當(dāng)量的Ca(NTf2)2試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。由于Ca(NTf2)2價(jià)格昂貴，因而難以應(yīng)用于規(guī)模制備。同時(shí)該方法也缺乏針對(duì)低活性的大位阻底物的研究。

圖1 具有廣譜適用性的催化磺酰胺化反應(yīng)

最近，中山大學(xué)的李樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種具有廣譜適用性的雙組分催化體系，在硅添加劑存在下，1-羥基苯并三唑（HOBt）可以高效催化磺酰氟和氟磺酸酯的磺酰胺化反應(yīng)。該方法反應(yīng)催化劑用量低，底物范圍廣，官能團(tuán)兼容性高，反應(yīng)條件溫和，避免了昂貴的Ca(NTf2)2試劑的使用。同時(shí)，該方法對(duì)于大位阻的磺酰氟或胺特別有效，對(duì)于活性較低的芳香胺也同樣適用。對(duì)于更具挑戰(zhàn)性的氟磺酸酯類化合物，同樣可以獲得令人滿意的結(jié)果。此外，該催化體系的實(shí)用性還可以通過(guò)放大實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)：在萬(wàn)分之二的催化劑用量下，僅僅毫克量的催化劑就可以得到數(shù)十克的產(chǎn)品，并且此過(guò)程無(wú)需柱層析純化。

圖2 骨髓纖維化新藥菲卓替尼（Fedratinib）的合成新工藝

同時(shí)，該方法也可用于藥物合成工藝的設(shè)計(jì)。李樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)以磺酰氟作為中間體設(shè)計(jì)了一條骨髓纖維化藥物菲卓替尼（Fedratinib）及其衍生物的全新合成路線，為藥物后期官能化和先導(dǎo)化合物的篩選提供了新的途徑。

該研究成果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上。李樂(lè)教授課題組的博士生魏明杰，梁大成博士和廣東藥科大學(xué)曹小輝博士為該論文的共同第一作者，李樂(lè)教授為唯一通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202013976

參考資料

[1] 李樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)在催化磺酰胺化反應(yīng)上取得重要進(jìn)展http://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/7976