磺酰胺作為一種醫(yī)藥和農(nóng)藥中的重要結(jié)構(gòu)基團(tuán),由于其廣譜的生物活性,一直是藥物研究中的一個熱點。盡管傳統(tǒng)的磺酰氯化學(xué)目前仍是最通用的制備磺酰胺的方法。但磺酰氯易于水解并具有一定的氧化能力,因而對官能團(tuán)的兼容性有限,制約了其在復(fù)雜分子后期官能化方面的應(yīng)用。2014年Sharpless教授提出了硫氟交換(SuFEx)的概念,強調(diào)了硫(VI)-氟化學(xué)鍵的穩(wěn)定性及其在特定環(huán)境下表現(xiàn)出的高反應(yīng)活性。如同“CuAAc點擊化學(xué)”一樣,硫氟交換化學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn),化學(xué)生物學(xué)和材料科學(xué)中也具有重要的價值。但作為此類化學(xué)中的重要成員之一,磺酰氟和氟磺酸酯與簡單胺類的反應(yīng)尚未得到有效的解決。之前此類反應(yīng)需要借助于當(dāng)量的Ca(NTf2)2試劑來實現(xiàn)。由于Ca(NTf2)2價格昂貴,因而難以應(yīng)用于規(guī)模制備。同時該方法也缺乏針對低活性的大位阻底物的研究。
圖1 具有廣譜適用性的催化磺酰胺化反應(yīng)
最近,中山大學(xué)的李樂教授團(tuán)隊開發(fā)了一種具有廣譜適用性的雙組分催化體系,在硅添加劑存在下,1-羥基苯并三唑(HOBt)可以高效催化磺酰氟和氟磺酸酯的磺酰胺化反應(yīng)。該方法反應(yīng)催化劑用量低,底物范圍廣,官能團(tuán)兼容性高,反應(yīng)條件溫和,避免了昂貴的Ca(NTf2)2試劑的使用。同時,該方法對于大位阻的磺酰氟或胺特別有效,對于活性較低的芳香胺也同樣適用。對于更具挑戰(zhàn)性的氟磺酸酯類化合物,同樣可以獲得令人滿意的結(jié)果。此外,該催化體系的實用性還可以通過放大實驗來進(jìn)一步證實:在萬分之二的催化劑用量下,僅僅毫克量的催化劑就可以得到數(shù)十克的產(chǎn)品,并且此過程無需柱層析純化。
圖2 骨髓纖維化新藥菲卓替尼(Fedratinib)的合成新工藝
同時,該方法也可用于藥物合成工藝的設(shè)計。李樂教授團(tuán)隊以磺酰氟作為中間體設(shè)計了一條骨髓纖維化藥物菲卓替尼(Fedratinib)及其衍生物的全新合成路線,為藥物后期官能化和先導(dǎo)化合物的篩選提供了新的途徑。
該研究成果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上。李樂教授課題組的博士生魏明杰,梁大成博士和廣東藥科大學(xué)曹小輝博士為該論文的共同第一作者,李樂教授為唯一通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金,廣東省自然科學(xué)基金等項目的資助。
論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202013976
參考資料
[1] 李樂教授團(tuán)隊在催化磺酰胺化反應(yīng)上取得重要進(jìn)展http://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/7976
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