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創(chuàng)新藥是什么？它可不是低技術(shù)含量的仿制藥，更不是滿(mǎn)大街賣(mài)的大白菜，但為何有如此多的申報(bào)呢？當(dāng)真是中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新已進(jìn)入世界一流水平？且慢，我們不能只看數(shù)量，還需分析質(zhì)量。

創(chuàng)新藥指“境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥（新的結(jié)構(gòu)）”，也就是我們俗稱(chēng)的1類(lèi)新藥。美國(guó)稱(chēng)為505b（2）的“改良型新藥”不在本文討論的創(chuàng)新藥之列。

同為創(chuàng)新藥，卻也有云泥之別，其中，高高在上的就是 “First in class”——也就是原創(chuàng)新藥，不僅要求是新分子實(shí)體，而且要求新機(jī)制（新靶點(diǎn)）或新適應(yīng)癥，具備現(xiàn)有藥品不具備的優(yōu)勢(shì)。

我們經(jīng)常聽(tīng)到“研發(fā)一個(gè)新藥，需要10年時(shí)間、10億美元（現(xiàn)在已需要20億美元了）”，指的就是這類(lèi)新藥，難度可見(jiàn)一斑，而中國(guó)幾十年來(lái)得到國(guó)際認(rèn)可的這類(lèi)創(chuàng)新藥只有青蒿素、二巰丁二酸等寥寥數(shù)個(gè)藥物。

中國(guó)現(xiàn)在有沒(méi)有研發(fā)“First in class”？

此類(lèi)藥不僅難度大，風(fēng)險(xiǎn)更大，因?yàn)椤癋irst in class”的本質(zhì)就是走一條前人尚沒(méi)有走過(guò)/走通的路，但收益也很大，國(guó)內(nèi)個(gè)別有實(shí)力的大企業(yè)與創(chuàng)新型團(tuán)隊(duì)也在進(jìn)行研發(fā)，只是道路漫且長(zhǎng)，還需上下而求索。

如果說(shuō) “First in class”走的是一條前人尚沒(méi)有走過(guò)/走通的路。那Me-too藥就是看到別人走通了之后，再研發(fā)（改造）一個(gè)類(lèi)似的藥物去走同樣的路，風(fēng)險(xiǎn)和難度大大降低。

如果不做改造，完全一模一樣，那不是Me-too藥，而是仿制藥（ANDA）了，那需要等到專(zhuān)利保護(hù)期過(guò)后才能仿制。

既要走別人的路，又要規(guī)避專(zhuān)利，于是Me-too藥就應(yīng)運(yùn)而生了。這一操作在中國(guó)更是被發(fā)揮到了極致，常見(jiàn)的手段就是作用機(jī)理、適應(yīng)癥不變，只對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)做一點(diǎn)輕微變動(dòng)，成為一個(gè)化合物，能規(guī)避專(zhuān)利就可。

我們還聽(tīng)說(shuō)過(guò)一類(lèi)藥叫Me-better，它是Me-too中有個(gè)別藥物，經(jīng)過(guò)改造之后，其臨床效果明顯的比首創(chuàng)藥 “First in class”更好。在中國(guó)，雖然宣稱(chēng)Me-better的藥物比比皆是，但實(shí)際卻是少之又少，因?yàn)檎嬲腗e-better是需要靠臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)話(huà)的，如果不與“First in class”進(jìn)行頭對(duì)頭的對(duì)比試驗(yàn)，是沒(méi)有資格稱(chēng)自己是Me-better的。

更有甚者，部分Me-too藥臨床效果其實(shí)還不如改造前的藥物，我們稱(chēng)其為“Me-worse”。雖然研發(fā)者決不承認(rèn)自己的藥是“Me-worse”，但國(guó)內(nèi)的不少創(chuàng)新藥其實(shí)屬于此類(lèi)。

對(duì)于文字游戲，國(guó)人向來(lái)是樂(lè)此不彼的，不僅對(duì)于漢字，對(duì)于英語(yǔ)單詞也玩得爐火純青，最近冒出一詞，形像而貼切，堪稱(chēng)一針見(jiàn)血! 說(shuō)中國(guó)現(xiàn)在研發(fā)的新藥已經(jīng)不是Me-too(你有我也有)，而是We-too(你有，我們也有)，就是每當(dāng)有一個(gè)全新的藥物出來(lái)，我們就會(huì)有一堆的企業(yè)去跟風(fēng)做，直至把Me-too藥，作成We-too藥，這才有文章開(kāi)篇所說(shuō)2020年有400多個(gè)新藥被批準(zhǔn)臨床或生產(chǎn)，終于成功地把我國(guó)的藥物研發(fā)從低水平的重復(fù)研究，提升為高水平的重復(fù)研究。我曾說(shuō)，再好的賽道，到了中國(guó)，也會(huì)變得擁擠，也許We-too藥就是最好注腳。

不僅化藥如此，號(hào)稱(chēng)尖端技術(shù)的生物藥也是如此，如針對(duì)PD-1這一個(gè)靶點(diǎn)的同類(lèi)創(chuàng)新藥，目前就有約60多個(gè)廠家注冊(cè)申報(bào)。既然賽道已變得如此擁擠，大家為何還是樂(lè)此不彼呢？

國(guó)家藥品帶量采購(gòu)將仿制藥的價(jià)格打到了低谷，但對(duì)于藥企而言，沒(méi)有研發(fā)就沒(méi)有出路，仿制藥受打壓，投資者和地方政府對(duì)于創(chuàng)新藥卻親睞有加。而中國(guó)的絕大多數(shù)企業(yè)既沒(méi)有技術(shù)能力，也沒(méi)有資金實(shí)力去做“First in class”，那Me-too藥就成了眾多藥企無(wú)奈中的必然選擇，更何況在立項(xiàng)時(shí)，還有點(diǎn)夢(mèng)想，萬(wàn)一做出更好的Me-better呢？

在過(guò)去的藥品注冊(cè)制度下，原創(chuàng)新藥在中國(guó)上市平均要比歐美晚 5 年到 8 年，而這個(gè)時(shí)間差就是Me-too（包括Me-worse）最好的紅利基礎(chǔ)。但隨著前幾年藥品注冊(cè)監(jiān)管的改變，創(chuàng)新藥逐漸在中國(guó)同步上市后，Me-too藥將越來(lái)越難走，雖然技術(shù)之路好走，市場(chǎng)之路卻難了，所以我們會(huì)聽(tīng)到一些看似笑話(huà)的新聞：“因?yàn)閄X創(chuàng)新藥上市了，所以該企業(yè)估值/市值下降了”，就是因?yàn)樵咀屓顺錆M(mǎn)期待的新藥在殘酷的市場(chǎng)面前碰了個(gè)頭破血流。

在中國(guó)要想改變現(xiàn)狀，從國(guó)家層面講：首先是要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，很多創(chuàng)新藥，如偉哥藥物的誕生背后就源于一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)發(fā)明，沒(méi)有基礎(chǔ)研究，就沒(méi)有新機(jī)制、新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有這些發(fā)現(xiàn)何談?wù)嬲膭?chuàng)新藥。不能指望歐美做基礎(chǔ)研究，中國(guó)來(lái)做研發(fā)“First in class”，撿現(xiàn)成是不可持續(xù)的，當(dāng)然對(duì)于單個(gè)企業(yè)而言，可以緊跟世界生命科學(xué)前沿，尋找機(jī)會(huì)，通過(guò)跟蹤最新文獻(xiàn)就是有效的手段之一。

其次是要優(yōu)化創(chuàng)新藥的市場(chǎng)環(huán)境，市場(chǎng)這只無(wú)形的手才是真正的指揮棒！

雖然中國(guó)生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究較弱，但并非沒(méi)有，甚至國(guó)際成果也可為我所用，那為什么中國(guó)很少有人愿意做“First in class”呢？

除了技術(shù)方面的問(wèn)題，還有更重要的就是市場(chǎng)的問(wèn)題——中國(guó)的藥品消費(fèi)市場(chǎng)（用詞不當(dāng)，但藥品其實(shí)也是一種商品）對(duì)創(chuàng)新藥并不友好：

一是進(jìn)入醫(yī)保有難度。以前只有每五年調(diào)整一次醫(yī)保目錄時(shí)，才有機(jī)會(huì)進(jìn)入醫(yī)保，當(dāng)然，隨著醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整，創(chuàng)新藥可通過(guò)談判進(jìn)醫(yī)保，部分現(xiàn)已得到解決。2016年至2020年我國(guó)共有194個(gè)創(chuàng)新藥上市，已有119種進(jìn)入《2020年國(guó)家醫(yī)保目錄》。

二是進(jìn)醫(yī)院難，進(jìn)了醫(yī)保進(jìn)不了醫(yī)院。據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)1420家樣本醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2019年底，2018年納入醫(yī)保的腫瘤創(chuàng)新藥僅不到20%成功入院。

三是高價(jià)格藥物在中國(guó)市場(chǎng)上難以立足。10億美元的研發(fā)費(fèi)用，需要高價(jià)格的藥價(jià)支撐。美國(guó)的創(chuàng)新藥是純市場(chǎng)定位，原創(chuàng)性新藥基本都伴隨高價(jià)格，即使天價(jià)藥，也時(shí)有出現(xiàn)，一款治療骨硬化癥和慢性肉芽腫病兩種罕見(jiàn)病的藥物Actimmune，每月費(fèi)用高達(dá)52322美元（每針價(jià)格為4360美元）。這在中國(guó)是不可想像的，既沒(méi)有患者，也沒(méi)有醫(yī)保愿意為之買(mǎi)單（國(guó)家醫(yī)保只?；?，而商業(yè)醫(yī)保力量太弱），說(shuō)不定還會(huì)罵藥企老板沒(méi)有良心。于是創(chuàng)新藥在價(jià)格談判中往往遇到的是靈魂砍價(jià)，進(jìn)入醫(yī)保的代價(jià)就是價(jià)格腰斬。

最后就是對(duì)孤兒藥（罕見(jiàn)病藥）的各種支持政策需要盡快出臺(tái)。我國(guó)對(duì)孤兒藥的重視都還停在口頭上，缺乏明確的政策支持，所以創(chuàng)新藥中大品種扎堆，孤兒藥無(wú)人問(wèn)津。

這些問(wèn)題不僅“First in class”會(huì)遇到，Me-too藥也會(huì)遇到，但Me-too藥不怕，因?yàn)槠溲邪l(fā)成本低，不必強(qiáng)求高價(jià)格、大市場(chǎng)，只要能占領(lǐng)部分市場(chǎng)就能回本，Me-too怕的是過(guò)度競(jìng)爭(zhēng)、慘烈的競(jìng)爭(zhēng)。

對(duì)于企業(yè)而言，做創(chuàng)新藥研發(fā)，則可以尋求以下出路：

第一、走國(guó)際化道路。國(guó)內(nèi)要想較好地解決藥品支付市場(chǎng)問(wèn)題，短期內(nèi)看不到希望，也不由咱們老百姓控制，企業(yè)還得自謀生路。縱觀國(guó)際大公司的新藥研發(fā)，之所以熱衷于原創(chuàng)性新藥“First in class”，主要就是有廣大的市場(chǎng)，歐、美、日、中，甚至全球都是他們的目標(biāo)市場(chǎng)，特別是歐、美市場(chǎng)的豐厚回報(bào)，完全可以支撐其巨額研發(fā)支出。如果要研發(fā)一款“First in class”，那就必須走上國(guó)際舞臺(tái)，否則，僅憑中國(guó)市場(chǎng)難以支撐，而且也是資源浪費(fèi)，即使自己沒(méi)有實(shí)力、渠道在國(guó)外申報(bào)、銷(xiāo)售，也可以采用授權(quán)（License out）方式，將國(guó)際市場(chǎng)轉(zhuǎn)讓給國(guó)外企業(yè)。如果這款藥沒(méi)有希望打入國(guó)際市場(chǎng)，只能說(shuō)你可能遇到了偽“First in class”。

第二、尋求合作。對(duì)于有資金、有渠道，沒(méi)有技術(shù)，但又想做創(chuàng)新藥的，可通過(guò)License in獲得在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的授權(quán)，以前不少日本藥企的創(chuàng)新發(fā)展之路就是這樣走出來(lái)的。 

第三、除了一些依賴(lài)某個(gè)項(xiàng)目而生的創(chuàng)新型小公司外，一般的藥企做新藥研發(fā)不是一錘子買(mǎi)賣(mài)，必須要有持續(xù)的創(chuàng)新，利用最初的創(chuàng)新藥研發(fā)初戰(zhàn)，建立高效的研發(fā)體系，逐步形成創(chuàng)新研發(fā)管線(xiàn)，只有這樣才可持續(xù)，規(guī)避創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，不至于一個(gè)藥品研發(fā)失敗，全盤(pán)皆敗，一個(gè)藥品成功，也是曇花一現(xiàn)。

第四、如果確實(shí)沒(méi)有實(shí)力做First in class，只能做Me-too藥，也不是不可以，選擇品種、及早進(jìn)入是關(guān)鍵，Me-too最怕的是慘烈競(jìng)爭(zhēng)，而恰巧國(guó)人卻喜歡追熱點(diǎn)，一窩蜂。擁有一個(gè)良好的BD總監(jiān)，選擇一個(gè)優(yōu)秀的藥品數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選，請(qǐng)專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)做分析評(píng)估（藥智數(shù)據(jù)和藥智咨詢(xún)就挺不錯(cuò)，哈），找到既有市場(chǎng)，但還未被眾人追求的“女神”，避免將Me-too做成We-too。對(duì)于一個(gè)Me-too藥，好的立項(xiàng)就成功了一半。

參考資料

[1] 當(dāng)Me-too變成We-too，中國(guó)創(chuàng)新藥之路該怎么走？https://mp.weixin.qq.com/s/mMWhL8oM-JzYtNIItHINpA