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以人類為代表的高等生物，進(jìn)化出復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，利用同一套基因組遺傳信息，分化出數(shù)百種不同的細(xì)胞類型，以適應(yīng)對(duì)復(fù)雜生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程的需要。轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程發(fā)生在幾萬(wàn)種不同基因的高度多樣化的啟動(dòng)子區(qū)。圍繞啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程的調(diào)控，是細(xì)胞體系內(nèi)最為核心的生命過(guò)程之一，對(duì)其研究一直是生命科學(xué)的重大前沿課題。

4月1日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐彥輝課題組在《科學(xué)》（Science）雜志上在線發(fā)表了研究長(zhǎng)文（Research Article）《結(jié)構(gòu)研究揭示轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物識(shí)別啟動(dòng)子及動(dòng)態(tài)組裝機(jī)制》（“Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters”）。該項(xiàng)研究首次報(bào)道了包含TFIID的完整轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物（PIC）結(jié)構(gòu)，揭示了PIC如何識(shí)別不同類型啟動(dòng)子并完成多步組裝的完整動(dòng)態(tài)過(guò)程。

“徐彥輝團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表的論文中，解析了25種復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，涵蓋了不同PIC組裝階段、不同功能狀態(tài)及啟動(dòng)子類型，全面地回答了轉(zhuǎn)錄起始階段若干重要的科學(xué)問(wèn)題。”中國(guó)科學(xué)院院士饒子和在點(diǎn)評(píng)中表示。

Science雜志的審稿專家認(rèn)為，“該研究成果對(duì)今后幾年的真核轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控研究有指導(dǎo)性意義，一經(jīng)發(fā)表，必將成為經(jīng)典”“這項(xiàng)研究非常優(yōu)秀，標(biāo)志著轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的巨大進(jìn)展”“本文揭示的組裝機(jī)制引人關(guān)注，作者所做的大量工作值得贊賞”。

該工作也是中國(guó)科學(xué)家繼解析剪接體復(fù)合物之后在轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的又一教科書(shū)級(jí)的經(jīng)典工作。這一研究成果的發(fā)布，也標(biāo)志著中國(guó)科學(xué)家在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域的基礎(chǔ)科學(xué)研究中取得世界級(jí)頂尖成果。

為實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控，人體細(xì)胞中進(jìn)化出以RNA聚合酶II（Pol II，以下簡(jiǎn)稱聚合酶）為核心的轉(zhuǎn)錄前起始復(fù)合物（preinitiation complex，PIC），識(shí)別幾乎所有編碼基因和大部分非編碼基因的啟動(dòng)子區(qū)，響應(yīng)各種轉(zhuǎn)錄調(diào)控信號(hào)，起始基因轉(zhuǎn)錄。

目前的分子生物學(xué)教科書(shū)中對(duì)轉(zhuǎn)錄起始模型是TBP特異性識(shí)別并彎曲含有TATA box的啟動(dòng)子（TATA box promoter），招募聚合酶并組裝PIC啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。然而，有超過(guò)85%的人類基因啟動(dòng)子不含有TATA box，稱為TATA-less啟動(dòng)子，并且?guī)缀跛械幕蜣D(zhuǎn)錄過(guò)程都需要完整TFIID復(fù)合物，其功能并不能夠被TBP所替代。因此，盡管已有大量基于TBP的PIC復(fù)合物結(jié)構(gòu)研究，包含TFIID的完整PIC是如何在不同類型啟動(dòng)子上進(jìn)行組裝的，一直沒(méi)有得到闡明。對(duì)于超過(guò)85%以上基因，轉(zhuǎn)錄起始是如何發(fā)生的，是轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域長(zhǎng)期未能解決的難題。

圖注：PIC動(dòng)態(tài)組裝的模式圖

TFIID識(shí)別啟動(dòng)子（內(nèi)圈）以及PIC對(duì)于不同啟動(dòng)子類型的兩種組裝方式（外圈）。P、N、D分別代表Park、Neutral和Drive三種啟動(dòng)子構(gòu)象。右圖：三種復(fù)合物狀態(tài)中啟動(dòng)子構(gòu)象的比對(duì)（紅色：cPIC，黃色：mPIC, 綠色：hPIC）。下圖：cPIC組裝過(guò)程中在啟動(dòng)子上PIC模塊進(jìn)行匹配（matched modular separation）和重定位（repositioned modular separation）過(guò)程模式圖。模式圖中的結(jié)構(gòu)均來(lái)源于本研究工作。DBE：TFIID結(jié)合模塊（TFIID-binding element）

徐彥輝課題組經(jīng)過(guò)多年努力，利用冷凍電鏡方法，解析了PIC組裝過(guò)程中所有關(guān)鍵組裝步驟和狀態(tài)的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。為研究PIC對(duì)各種不同類型啟動(dòng)子的識(shí)別，研究人員在涵蓋所有啟動(dòng)子類型（三種）的8個(gè)啟動(dòng)子及5個(gè)突變啟動(dòng)子上，組裝PIC復(fù)合物并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析。25個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)提供了PIC組裝的不同階段，不同功能狀態(tài)，不同啟動(dòng)子類型的全覆蓋結(jié)構(gòu)信息。研究分析發(fā)現(xiàn)：TFIID含有多個(gè)DNA結(jié)合區(qū)，具有較高的序列包容度，可識(shí)別各種不同類型的基因啟動(dòng)子；針對(duì)不同類型啟動(dòng)子，PIC通過(guò)兩種方式將啟動(dòng)子推動(dòng)至聚合酶催化中心上方準(zhǔn)備轉(zhuǎn)錄，提出“雙路徑啟動(dòng)子推動(dòng)”模型（two-track promoter deposition）；處于Drive構(gòu)象的完整PIC，為轉(zhuǎn)錄起始做好了兩方面準(zhǔn)備。這一發(fā)現(xiàn)還從分子層面顛覆了對(duì)TBP只結(jié)合TATA box的傳統(tǒng)看法，很好解釋了PIC組裝和基因轉(zhuǎn)錄為何可發(fā)生在幾乎所有基因的啟動(dòng)子上。

該項(xiàng)工作是近年來(lái)轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域的重要突破，在分子水平上展示了高度動(dòng)態(tài)的轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程，為后續(xù)研究基因表達(dá)調(diào)控奠定了理論基礎(chǔ)。

據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院助理研究員陳曦子（復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院2014級(jí)博士）、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院2017級(jí)博士生戚軼倫、2016級(jí)博士生武子涵、2020級(jí)博士生王鑫鑫、2016級(jí)博士生李佳蓓、2017級(jí)博士生趙丹、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副研究員侯海峰為本文共同第一作者，徐彥輝為通訊作者。

論文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/31/science.aba8490