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“眾生睿創(chuàng)，是眾生藥業(yè)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的追夢者和實踐者”，眾生睿創(chuàng)聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁陳小新博士帶著無限期許，描述了眾生睿創(chuàng)在集團(tuán)公司和時代中的定位，也為我們娓娓道來公司在創(chuàng)新藥研發(fā)路上的經(jīng)歷、困惑與抉擇。

陳小新博士

眾生睿創(chuàng)成立于2018年10月，基于對呼吸系統(tǒng)和肝臟疾病病理生理的理解與洞見，聚焦于研發(fā)流感、禽流感、特發(fā)性肺纖維化和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等重大疾患的全新療法。

目前，公司擁有的治療NASH和呼吸系統(tǒng)疾病等多個創(chuàng)新藥物均處于臨床前或臨床階段，其中國內(nèi)首個獲批臨床治療NASH的創(chuàng)新藥物ZSP1601和首個治療、預(yù)防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制劑ZSP1273已經(jīng)分別進(jìn)入臨床II期、III期。

傳統(tǒng)企業(yè)邁出謹(jǐn)慎一步

今年是眾生睿創(chuàng)成立并專心耕耘創(chuàng)新藥的第三年，回顧成立之初，一些困惑、思考與抉擇，依然感慨萬千。

眾生藥業(yè)也曾嘗試布局抗腫瘤藥物的研發(fā)。然而面對腫瘤領(lǐng)域激烈的競爭，陳博士坦言，“做腫瘤藥我們一無先發(fā)優(yōu)勢，二無資源儲備，三無市場根基，沒有什么競爭優(yōu)勢。并且隨著中國加入ICH，創(chuàng)新藥的研發(fā)環(huán)境也正在發(fā)生深刻的變化，對于全球化程度高的企業(yè)來說道路更為寬闊——而這些不是一朝一夕就能夠得到的資質(zhì)?！?/p>

入局腫瘤藥的BigPharma大都擁有強(qiáng)大的銷售團(tuán)隊和強(qiáng)大的產(chǎn)品管線，尤其是當(dāng)其腫瘤管線足夠強(qiáng)大、腫瘤產(chǎn)品足夠多的時候，就能夠承擔(dān)扎堆進(jìn)入熱門靶點所伴隨的風(fēng)險。無論是臨床項目開展，患者募集，與醫(yī)院協(xié)作，還是后續(xù)產(chǎn)品的市場推廣，都可以極大程度上降低成本，增強(qiáng)產(chǎn)品影響力。

以腫瘤免疫治療熱門靶點PD-1來說，恒瑞的卡瑞利珠單抗是繼默沙東、BMS、君實和信達(dá)之后第五個上市的PD-1抑制劑，但目前卡瑞利珠單抗是國內(nèi)所有PD-1抑制劑銷售額最大的PD-1抑制劑。所以，對于眾生藥業(yè)這樣銷售核心不在腫瘤領(lǐng)域的企業(yè)來說，布局腫瘤熱門靶點則會面臨巨大的市場挑戰(zhàn)。

在選擇方向的過程中，眾生睿創(chuàng)一直在思考“我們所能做的”和“我們應(yīng)該做的”。這一思考過程，是一個思維逐漸打開到收縮的過程。大家在對業(yè)界的焦慮和反思中不斷叩問自己，我們能夠研發(fā)哪些疾病的藥？我們應(yīng)該研發(fā)哪些疾病的藥？

“在不斷思考中，我們針對呼吸系統(tǒng)疾病和肝病這兩大領(lǐng)域聚焦了目光，將精力集中在了NASH和甲型流感兩種疾病上?！北娚?chuàng)作為眾生藥業(yè)創(chuàng)新藥的追夢者和實踐者，將創(chuàng)新的種子種在眾生熟悉的土地中，邁出謹(jǐn)慎而又充滿挑戰(zhàn)的一步。

風(fēng)口下的進(jìn)退抉擇

“在肝病領(lǐng)域，我們都知道丙肝已經(jīng)被攻克，乙肝方面各大企業(yè)都在摸索和挑戰(zhàn)，現(xiàn)有核苷類藥物其實已經(jīng)大幅改善乙肝的疾病控制狀況，正在開展臨床試驗的聯(lián)合用藥，未來七八年時間內(nèi)很有可能像攻克丙肝一樣攻克乙肝。所以若現(xiàn)在入場其實已經(jīng)晚了。但NASH領(lǐng)域目前還沒有新藥問世，我們的ZSP1601是國內(nèi)首個獲批臨床的NASH藥物，目前臨床試驗進(jìn)展也在全國前列。”

實際上，非酒精性脂肪肝炎（NASH）是目前國際上為數(shù)不多沒有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的常見疾病之一，全球范圍內(nèi)NASH的發(fā)病率為2%-3%。盡管據(jù)報道中國發(fā)病略率低于西方，但仍有龐大的患者群體，這部分未被滿足的臨床需求亟待重視。根據(jù)全球醫(yī)藥健康領(lǐng)域領(lǐng)先的行業(yè)咨詢及市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，NASH治療藥物在2025年左右將會有400億美金的市場。

而國際上雖有幾種NASH藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床III期試驗階段，但尚無專一新藥獲批上市。西方媒體指出，NASH新藥開發(fā)目前勝少敗多，Intercept雖然成為該領(lǐng)域進(jìn)度最快的制藥企業(yè)，其核心資產(chǎn)FXR激動劑奧貝膽酸也成為第一個在關(guān)鍵III期研究中達(dá)到試驗終點的NASH新藥品種，但由于奧貝膽酸有限的治療效果和高發(fā)生率的瘙癢、LDL-c升高等安全性問題，F(xiàn)DA認(rèn)為奧貝膽酸預(yù)期益處尚不明確，而且治療收益并沒有超過潛在的風(fēng)險，因此不支持加速批準(zhǔn)奧貝膽酸用于治療NASH導(dǎo)致肝臟纖維化的患者。

再觀國內(nèi)，前幾年隨著其他賽道逐漸變得擁擠，對于選擇研發(fā)方向的初創(chuàng)研發(fā)型公司來說，NASH依然是一個比較好的入口。但到了2020年10月，國內(nèi)開發(fā)NASH藥物的生物技術(shù)企業(yè)已有20家左右，10多家進(jìn)入臨床階段，競爭日益激烈。

目前，歌禮生物、東陽光藥業(yè)、正大天晴等企業(yè)均已完成了NASH新藥的I期臨床試驗，諾華、默沙東和歌禮等正在為II期臨床積極籌備。而眾生睿創(chuàng)的NASH藥物ZSP1601已經(jīng)完成I期臨床試驗，其Ib/IIa期臨床在米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫中顯示為“進(jìn)行中招募中”，該狀態(tài)開始于2020年2月21日。作為一款完全自主研發(fā)的NASH新藥，該進(jìn)度走在全國前面。

聊到NASH藥物的研發(fā)，陳小新博士有著深刻洞見：“目前在臨床階段的NASH新藥，均是針對NASH疾病發(fā)生發(fā)展過程中不同的病理環(huán)節(jié)去設(shè)計藥物以控制疾病的進(jìn)程。比如在早期脂肪過度積累的階段，可以針對脂質(zhì)代謝的靶點設(shè)計藥物；在中間持續(xù)炎癥階段，可以針對炎癥的發(fā)生設(shè)計藥物去阻斷疾病轉(zhuǎn)歸。不同作用機(jī)制的聯(lián)合用藥治療是NASH新藥研發(fā)的發(fā)展趨勢。但目前的臨床試驗結(jié)果表明，肝臟真正纖維化后想要逆轉(zhuǎn)是非常難的，特別是到肝臟纖維化F4階段，這也是國外企業(yè)，比如吉利德，在NASH藥物上失利所提供的的經(jīng)驗和教訓(xùn)?！?/p>

“但是，最近報道的NASH新藥臨床結(jié)果，我們看到針對代謝機(jī)制的NASH新藥不僅可以降低肝臟脂肪，還可以改善纖維化。正如在這些臨床結(jié)果出來之前我就表達(dá)過我的觀點，NASH疾病的治療，一定要從早期去干預(yù)，針對代謝和炎癥環(huán)節(jié)的有效治療，一定會阻止這個疾病向更嚴(yán)重的纖維化階段去轉(zhuǎn)歸。”陳小新博士講道。

疫情中的激流而上

每年冬春之交，往往都會爆發(fā)一陣流感?；蚴乔萘鞲幸l(fā)禽類瘟疫，或是H1N1等病毒引發(fā)公共衛(wèi)生事件。2009年甲型H1N1流感在全球爆發(fā)，如同今天的新冠一樣，給人類社會造成巨大的災(zāi)難，根據(jù)一項2012年發(fā)表在《柳葉刀?傳染病》的研究，2009年甲型H1N1流感可能造成全球15.17萬-57.55萬人死亡。此外，人類歷史上大規(guī)模流感往往每隔10年就會爆發(fā)一次，對人類健康乃至于全球經(jīng)濟(jì)都有重大影響。

 中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端奧司他韋銷售情況（單位：萬元）

每年的冬春交替之際（一季度），奧司他韋在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）終端銷售額都會增加至上年四季度的2-3倍以上，但從一季度到三季度則變化不明顯（數(shù)據(jù)未顯示）。而2020年一季度由于疫情影響，奧司他韋環(huán)比增幅不及往年，在2020年二季度更是遭遇前所未有的斷崖式下跌。

 然而，對甲流有效的藥物不多，金標(biāo)準(zhǔn)奧司他韋已經(jīng)面市接近25年。而在奧司他韋上市后25年間，僅有巴洛沙韋一款新藥在國外上市，且耐藥現(xiàn)象較為嚴(yán)重。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，奧司他韋于2001年在中國上市，其在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷售額從2015到2019增長了10倍之多，2019年已達(dá)到55.8億，其中東陽光占據(jù)約90%的份額。

現(xiàn)如今，無論人類的生活水平和健康狀況還是病毒的演變，都已經(jīng)與25年前大不相同——這之中其實存在巨大的未被滿足的臨床需求。加之奧司他韋治療的時間窗口較窄、病毒產(chǎn)生耐藥性、能透過血腦屏障并導(dǎo)致一系列中樞系統(tǒng)副作用等局限之處，也在近些年來隨著臨床實踐逐漸被揭示。

因此，眾生睿創(chuàng)針對現(xiàn)階段臨床的缺口，希望研發(fā)出一款治療時間窗口長、副作用低、不透過血腦屏障的新一代甲流治療藥物。在此驅(qū)動下，其自主研發(fā)的ZSP1273片用于甲型流感的治療和預(yù)防。其中，I期和II期臨床試驗已完成， 正在進(jìn)行成人甲流治療的III期臨床試驗和顆粒劑的I期臨床試驗。其中，III期臨床于去年11月登記并正式啟動。

然而，在疫情防控逐漸常規(guī)化的背景下，隨著中國的國民防控措施加強(qiáng)，不僅流感患者驟減，所有呼吸道疾病的發(fā)病率都在降低。對于ZSP1273的III期臨床進(jìn)展來說，無疑帶來巨大挑戰(zhàn)。

面對未來的不確定性，眾生睿創(chuàng)運用集團(tuán)的資源優(yōu)勢，將臨床試驗開展到了全國各地：“我們安排了多達(dá)76家醫(yī)院79個中心，運用眾生藥業(yè)多年來在呼吸道疾病領(lǐng)域的積累，在各方力量的充分配合下推進(jìn)III期臨床項目。但是也需要承認(rèn)，項目能否順利進(jìn)行與國內(nèi)新冠疫苗接種情況，國內(nèi)外整體疫情防控情況等，都息息相關(guān)?！?/p>

參考資料：
[1]微信公眾號米內(nèi)網(wǎng)menet（ID：menetfwh），眾生睿創(chuàng)：深入NASH和甲流新藥，兩大未被滿足的臨床領(lǐng)域，https://mp.weixin.qq.com/s/vfJvaZ2pKjfc7NMXQ-YCsQ