手性環(huán)戊烯酮是不對稱反應(yīng)中關(guān)鍵的中間體并存在于許多天然產(chǎn)物和藥物中,因此,手性環(huán)戊烯酮的不對稱合成受到化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。Nazarov環(huán)化反應(yīng)是一種經(jīng)典的4π電環(huán)化反應(yīng),被認(rèn)為是一步合成手性環(huán)戊烯酮的重要方法之一。近些年,關(guān)于Nazarov環(huán)化反應(yīng)的報(bào)道已經(jīng)取得了不錯的進(jìn)展,但通過極易發(fā)生重排或β-氫消除的碳正離子中間體的Nazarov環(huán)化反應(yīng)仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。通過在二烯酮底物中引入環(huán)狀烯烴部分或在它們的雙鍵兩邊分別引入給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)來增強(qiáng)碳正離子的穩(wěn)定性,這為通過碳正離子中間體發(fā)生Nazarov環(huán)化反應(yīng)提供了可能的解決方法(Scheme 1a&1b)。但這兩種策略的底物范圍都比較局限,且均不能有效地合成α-烷基-α'-芳基環(huán)戊烯酮(CPK1)、α,α'-二烷基或α,α'-二芳基環(huán)戊烯酮(CPK2或CPK3)、α-烯基或α-炔基環(huán)戊烯酮(CPK4或CPK5)等α,α'-二取代環(huán)戊烯酮(Scheme 1c)。因此,發(fā)展新的能精確控制Nazarov反應(yīng)區(qū)域和立體選擇性的環(huán)戊烯酮的合成方法仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。
早在1982年,Denmark教授和Jones教授團(tuán)隊(duì)就報(bào)道了硅導(dǎo)向的Nazarov環(huán)化反應(yīng)。若將硅基團(tuán)連接到二烯酮底物上則可以利用β-硅效應(yīng)來穩(wěn)定碳正離子中間體。這種策略能有效地解決上述反應(yīng)中提到的底物范圍局限的問題,但硅導(dǎo)向的Nazarov環(huán)化反應(yīng)通常需要等化學(xué)當(dāng)量的強(qiáng)Lewis酸或Br?nsted酸來催化反應(yīng),且還沒有關(guān)于硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng)用于合成手性環(huán)戊烯酮的報(bào)道。基于上述背景研究,南開大學(xué)朱守非教授報(bào)道了手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸協(xié)同催化高對映選擇性的硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng),能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到一系列α,α'-二取代環(huán)戊烯酮(Scheme 1d)。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
作者以β-甲硅烷基二烯酮1aa為模板底物,通過對手性Br?nsted酸、非手性Lewis酸以及質(zhì)子源等條件進(jìn)行篩選,確定最優(yōu)條件為(Table 1): 6 mol %手性螺磷酸(R)-3d為最優(yōu)Br?nsted酸,5 mol % Zn(OTf)2為Lewis酸,1.1 eq. 苯酚為質(zhì)子源,DCE為溶劑,在40 ℃條件下反應(yīng)12 h,反應(yīng)能以92%的收率和93%的對映選擇性得到產(chǎn)物2aa。為了闡明Zn(OTf)2和手性螺磷酸(S)-3d在反應(yīng)中的作用,作者進(jìn)行了一系列對照實(shí)驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)條件下,不加(R)-3d,該反應(yīng)也能進(jìn)行但反應(yīng)收率明顯降低(entry 19)。這個結(jié)果表明手性螺磷酸能明顯增強(qiáng)反應(yīng)速率。若反應(yīng)中只加(R)-3d,反應(yīng)不能正常進(jìn)行(entry 20)。若反應(yīng)中只加(R)-3d的鈉鹽,作者檢測到有少量的產(chǎn)物生成(entry 21)。上述結(jié)果表明(R)-3d的鋅鹽由于其自身較大的空間位阻或低Lewis酸性而不能有效地活化1aa。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
在最優(yōu)反應(yīng)條件下,作者對β-甲硅烷基二烯酮1的底物范圍進(jìn)行了考察(Table 2)。β-甲硅烷基二烯酮的R1取代基無論是各種取代的苯基、萘基、雜芳環(huán)、各種烷基取代還是炔基、烯基等官能團(tuán)取代,該反應(yīng)均能較好的進(jìn)行,并以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。當(dāng)R1為苯基,R2為各種線狀烷基、支鏈烷基、環(huán)狀烷基、官能團(tuán)化的烷基、芐基以及芳基時,反應(yīng)也能正常進(jìn)行,能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。此外,當(dāng)R3和R4不為氫時,該類底物也能適應(yīng)反應(yīng)條件,仍能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性以及適當(dāng)?shù)姆菍τ尺x擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中,2aa的絕對構(gòu)型通過單晶結(jié)構(gòu)確定。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力,作者進(jìn)行了一系列衍生反應(yīng)(Scheme 2)。2aa可作為Michael受體發(fā)生Mukaiyama?Michael加成反應(yīng),能以高區(qū)域選擇性和對映選擇性得到烯醇甲硅烷基醚5。同時,2aa可發(fā)生Schmidt反應(yīng)轉(zhuǎn)化為δ-內(nèi)酰胺6。此外,2aa可被還原為烯丙醇7。在高溫條件下,7發(fā)生Eschenmoser-Claisen重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化為具有兩個手性中心化合物8。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
為了進(jìn)一步闡明機(jī)理,作者考察了硅基團(tuán)對反應(yīng)的影響(Scheme 3)。增加甲硅烷基取代基的大小,反應(yīng)的收率和對映選擇性明顯降低。同時,甲硅烷基與雙鍵的順/反構(gòu)型也會影響反應(yīng)的對映選擇性(Scheme 3a)。此外,作者通過改變反應(yīng)物的濃度以及原位紅外光譜測定反應(yīng)速率來探究反應(yīng)的動力學(xué)過程(Scheme 3b)。從圖中可以看出,其它條件不變,隨著(S)-3d的濃度逐漸增大,反應(yīng)的速率保持不變。但隨著底物、Zn(OTf)2或苯酚的濃度逐漸增大,反應(yīng)的速率均逐漸加快。這個結(jié)果表明該反應(yīng)的速率取決于Zn(OTf)2和3d的比例,即當(dāng)Zn(OTf)2的濃度小于3d的濃度時,底物和苯酚參與反應(yīng)的限速步驟(r = k[1aa][PhOH]),而當(dāng)Zn(OTf)2的濃度大于3d的濃度,底物、苯酚和Zn(OTf)2參與反應(yīng)的限速步驟(r = k[1aa][Zn(OTf)2][PhOH])。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
基于上述結(jié)果,作者推測反應(yīng)機(jī)理(Scheme 4):首先,底物1aa被Zn(OTf)2和PhOH活化發(fā)生4π電環(huán)化反應(yīng)反應(yīng),生成碳正離子烯醇中間體INT-1。其中,甲硅烷基相對于絡(luò)合的苯酚有兩種構(gòu)型分別對應(yīng)中間體INT-1和INT-1'。在cis-構(gòu)型(INT-1)中,配位酚與甲硅烷基會發(fā)生分子內(nèi)親核反應(yīng),轉(zhuǎn)化為烯醇中間體INT-2。最后,在手性SPA作用下,INT-2發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成目標(biāo)產(chǎn)物。在整個催化循環(huán)中,由于硅原子的獨(dú)特電子特性,碳正離子始終保持在甲硅烷基的β位,這是該反應(yīng)能保持高區(qū)域選擇性的根本原因。而最后的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程是該反應(yīng)對映選擇性的決定步驟。根據(jù)上述動力學(xué)研究結(jié)果,作者認(rèn)為硅基的消除很可能反應(yīng)的決速步驟,而苯酚和Zn(OTf)2均參與此步驟。當(dāng)SPA的濃度超過Zn(OTf)2的濃度時,SPA可能會通過絡(luò)合作用促進(jìn)Zn(OTf)2從INT-1中解離。雖然SPA沒有直接參與限速步驟,但它能顯著降低烯醇中間體發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程的能壘,從而加快反應(yīng)速率。但在trans-構(gòu)型(INT-1')中,反應(yīng)則會生成烯醇鋅和苯酚氧鎓。因?yàn)楸椒友蹑f具有強(qiáng)酸性質(zhì)子,因此無需SPA(TS-1'),苯酚氧鎓就可以直接使烯醇鋅質(zhì)子化,從而導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物的低對映選擇性。
(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
小結(jié):南開大學(xué)朱守非教授團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸協(xié)同催化高對映選擇性的硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng),能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到一系列α,α'-二取代環(huán)戊烯酮。同時,機(jī)理研究顯示手性Br?nsted酸能促進(jìn)烯醇中間體的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程從而實(shí)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物的高對映選擇性。
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