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手性環(huán)戊烯酮是不對稱反應(yīng)中關(guān)鍵的中間體并存在于許多天然產(chǎn)物和藥物中，因此，手性環(huán)戊烯酮的不對稱合成受到化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。Nazarov環(huán)化反應(yīng)是一種經(jīng)典的4π電環(huán)化反應(yīng)，被認(rèn)為是一步合成手性環(huán)戊烯酮的重要方法之一。近些年，關(guān)于Nazarov環(huán)化反應(yīng)的報(bào)道已經(jīng)取得了不錯的進(jìn)展，但通過極易發(fā)生重排或β-氫消除的碳正離子中間體的Nazarov環(huán)化反應(yīng)仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。通過在二烯酮底物中引入環(huán)狀烯烴部分或在它們的雙鍵兩邊分別引入給電子基團(tuán)和吸電子基團(tuán)來增強(qiáng)碳正離子的穩(wěn)定性，這為通過碳正離子中間體發(fā)生Nazarov環(huán)化反應(yīng)提供了可能的解決方法（Scheme 1a&1b）。但這兩種策略的底物范圍都比較局限，且均不能有效地合成α-烷基-α'-芳基環(huán)戊烯酮（CPK1）、α,α'-二烷基或α,α'-二芳基環(huán)戊烯酮（CPK2或CPK3）、α-烯基或α-炔基環(huán)戊烯酮（CPK4或CPK5）等α,α'-二取代環(huán)戊烯酮（Scheme 1c）。因此，發(fā)展新的能精確控制Nazarov反應(yīng)區(qū)域和立體選擇性的環(huán)戊烯酮的合成方法仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。

早在1982年，Denmark教授和Jones教授團(tuán)隊(duì)就報(bào)道了硅導(dǎo)向的Nazarov環(huán)化反應(yīng)。若將硅基團(tuán)連接到二烯酮底物上則可以利用β-硅效應(yīng)來穩(wěn)定碳正離子中間體。這種策略能有效地解決上述反應(yīng)中提到的底物范圍局限的問題，但硅導(dǎo)向的Nazarov環(huán)化反應(yīng)通常需要等化學(xué)當(dāng)量的強(qiáng)Lewis酸或Br?nsted酸來催化反應(yīng)，且還沒有關(guān)于硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng)用于合成手性環(huán)戊烯酮的報(bào)道。基于上述背景研究，南開大學(xué)朱守非教授報(bào)道了手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸協(xié)同催化高對映選擇性的硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng)，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到一系列α,α'-二取代環(huán)戊烯酮（Scheme 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以β-甲硅烷基二烯酮1aa為模板底物，通過對手性Br?nsted酸、非手性Lewis酸以及質(zhì)子源等條件進(jìn)行篩選，確定最優(yōu)條件為（Table 1）： 6 mol %手性螺磷酸(R)-3d為最優(yōu)Br?nsted酸，5 mol % Zn(OTf)₂為Lewis酸，1.1 eq. 苯酚為質(zhì)子源，DCE為溶劑，在40 ℃條件下反應(yīng)12 h，反應(yīng)能以92%的收率和93%的對映選擇性得到產(chǎn)物2aa。為了闡明Zn(OTf)₂和手性螺磷酸(S)-3d在反應(yīng)中的作用，作者進(jìn)行了一系列對照實(shí)驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)條件下，不加(R)-3d，該反應(yīng)也能進(jìn)行但反應(yīng)收率明顯降低（entry 19）。這個結(jié)果表明手性螺磷酸能明顯增強(qiáng)反應(yīng)速率。若反應(yīng)中只加(R)-3d，反應(yīng)不能正常進(jìn)行（entry 20）。若反應(yīng)中只加(R)-3d的鈉鹽，作者檢測到有少量的產(chǎn)物生成（entry 21）。上述結(jié)果表明(R)-3d的鋅鹽由于其自身較大的空間位阻或低Lewis酸性而不能有效地活化1aa。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對β-甲硅烷基二烯酮1的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。β-甲硅烷基二烯酮的R¹取代基無論是各種取代的苯基、萘基、雜芳環(huán)、各種烷基取代還是炔基、烯基等官能團(tuán)取代，該反應(yīng)均能較好的進(jìn)行，并以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。當(dāng)R¹為苯基，R²為各種線狀烷基、支鏈烷基、環(huán)狀烷基、官能團(tuán)化的烷基、芐基以及芳基時，反應(yīng)也能正常進(jìn)行，能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。此外，當(dāng)R³和R⁴不為氫時，該類底物也能適應(yīng)反應(yīng)條件，仍能以良好至優(yōu)秀的收率和對映選擇性以及適當(dāng)?shù)姆菍τ尺x擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中，2aa的絕對構(gòu)型通過單晶結(jié)構(gòu)確定。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進(jìn)行了一系列衍生反應(yīng)（Scheme 2）。2aa可作為Michael受體發(fā)生Mukaiyama?Michael加成反應(yīng)，能以高區(qū)域選擇性和對映選擇性得到烯醇甲硅烷基醚5。同時，2aa可發(fā)生Schmidt反應(yīng)轉(zhuǎn)化為δ-內(nèi)酰胺6。此外，2aa可被還原為烯丙醇7。在高溫條件下，7發(fā)生Eschenmoser-Claisen重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化為具有兩個手性中心化合物8。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步闡明機(jī)理，作者考察了硅基團(tuán)對反應(yīng)的影響（Scheme 3）。增加甲硅烷基取代基的大小，反應(yīng)的收率和對映選擇性明顯降低。同時，甲硅烷基與雙鍵的順/反構(gòu)型也會影響反應(yīng)的對映選擇性（Scheme 3a）。此外，作者通過改變反應(yīng)物的濃度以及原位紅外光譜測定反應(yīng)速率來探究反應(yīng)的動力學(xué)過程（Scheme 3b）。從圖中可以看出，其它條件不變，隨著(S)-3d的濃度逐漸增大，反應(yīng)的速率保持不變。但隨著底物、Zn(OTf)₂或苯酚的濃度逐漸增大，反應(yīng)的速率均逐漸加快。這個結(jié)果表明該反應(yīng)的速率取決于Zn(OTf)₂和3d的比例，即當(dāng)Zn(OTf)₂的濃度小于3d的濃度時，底物和苯酚參與反應(yīng)的限速步驟（r = k[1aa][PhOH]），而當(dāng)Zn(OTf)₂的濃度大于3d的濃度，底物、苯酚和Zn(OTf)₂參與反應(yīng)的限速步驟（r = k[1aa][Zn(OTf)₂][PhOH]）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述結(jié)果，作者推測反應(yīng)機(jī)理（Scheme 4）：首先，底物1aa被Zn(OTf)₂和PhOH活化發(fā)生4π電環(huán)化反應(yīng)反應(yīng)，生成碳正離子烯醇中間體INT-1。其中，甲硅烷基相對于絡(luò)合的苯酚有兩種構(gòu)型分別對應(yīng)中間體INT-1和INT-1'。在cis-構(gòu)型（INT-1）中，配位酚與甲硅烷基會發(fā)生分子內(nèi)親核反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為烯醇中間體INT-2。最后，在手性SPA作用下，INT-2發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移生成目標(biāo)產(chǎn)物。在整個催化循環(huán)中，由于硅原子的獨(dú)特電子特性，碳正離子始終保持在甲硅烷基的β位，這是該反應(yīng)能保持高區(qū)域選擇性的根本原因。而最后的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程是該反應(yīng)對映選擇性的決定步驟。根據(jù)上述動力學(xué)研究結(jié)果，作者認(rèn)為硅基的消除很可能反應(yīng)的決速步驟，而苯酚和Zn(OTf)₂均參與此步驟。當(dāng)SPA的濃度超過Zn(OTf)₂的濃度時，SPA可能會通過絡(luò)合作用促進(jìn)Zn(OTf)₂從INT-1中解離。雖然SPA沒有直接參與限速步驟，但它能顯著降低烯醇中間體發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程的能壘，從而加快反應(yīng)速率。但在trans-構(gòu)型（INT-1'）中，反應(yīng)則會生成烯醇鋅和苯酚氧鎓。因?yàn)楸椒友蹑f具有強(qiáng)酸性質(zhì)子，因此無需SPA（TS-1'），苯酚氧鎓就可以直接使烯醇鋅質(zhì)子化，從而導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物的低對映選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：南開大學(xué)朱守非教授團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸協(xié)同催化高對映選擇性的硅導(dǎo)向Nazarov環(huán)化反應(yīng)，能以良好的收率和優(yōu)秀的對映選擇性得到一系列α,α'-二取代環(huán)戊烯酮。同時，機(jī)理研究顯示手性Br?nsted酸能促進(jìn)烯醇中間體的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程從而實(shí)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物的高對映選擇性。