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北京大學朱戎研究員團隊Nat. Commun.: 鈷催化的氧化加氫酰胺化反應(yīng),能以高區(qū)域選擇性得到α-叔酰胺類衍生物

來源:化學加網(wǎng)   暖冬   2021-06-13
導讀:北京大學朱戎研究員團隊報道了依次經(jīng)歷氫原子轉(zhuǎn)移/氧化劑捕獲自由基過程的非活化烯烴與溶劑用量或試劑用量的腈類化合物發(fā)生氧化加氫酰胺化反應(yīng),能以高區(qū)域選擇性得到一系列α-叔酰胺類衍生物。該策略將CoSalen催化劑和綠色氧化劑臭氧結(jié)合,成功解決了叔烷基自由基難被捕獲的難題。該成果發(fā)表在Nat. Commun.上(DOI: 10.1038/s41467-021-22373-z)。


α-叔胺和α-叔酰胺類衍生物廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物中(Fig. 1a),同時,通過在α-叔胺和α-叔酰胺類衍生物的C-N鍵兩端引入取代基可以改善其親脂性和代謝穩(wěn)定性,這對于藥物修飾具有重要意義。α-叔胺類衍生物的合成方法主要包括碳親核試劑與酮亞胺的親核反應(yīng)、分子內(nèi)轉(zhuǎn)化以及自由基胺化。通過上述方法得到的α-叔胺類衍生物再經(jīng)過多步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為α-叔酰胺類衍生物??紤]到α-叔酰胺類衍生物復雜的合成步驟,開發(fā)新的一步合成α-叔酰胺類衍生物的方法迫在眉睫。

基正離子與腈類化合物發(fā)生的Ritter-型酰胺反應(yīng)可以有效地解決反應(yīng)步驟冗雜的問題(Fig. 1b)。但該類反應(yīng)往往需要強Br?nsted酸、強Lewis酸或氧化劑活化底物且存在底物范圍局限、區(qū)域選擇性不、需要使用溶劑用量的腈親核試劑等局限,這大大的限制了反應(yīng)的應(yīng)用潛力?;谏鲜霰尘把芯?,北京大學朱戎研究員團隊報道了依次經(jīng)歷氫原子轉(zhuǎn)移/氧化劑捕獲自由基過程的非活化烯烴與溶劑用量或試劑用量的腈類化合物發(fā)生氧化加氫酰胺化反應(yīng),能以高區(qū)域選擇性得到一系列α-叔酰胺類衍生物(Fig. 1c)。該策略將CoSalen催化劑和綠色氧化劑臭氧結(jié)合,成功解決了叔烷基自由基難被捕獲的難題。

 

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(圖片來源:Nat. Commun.

 

作者以2-甲基十二烷基-1-2a為模板底物,通過對催化劑、氫源以及添加物等條件進行篩選,確定最優(yōu)條件為(Fig. 2): 10 mol% CoSalen絡(luò)合物(1a)為催化劑,4.0 eq. 四甲基二硅氧烷(TMDSO)作為氫源,2.0 eq. 臭氧(Oxone)為氧化劑,1.1 eq. H2O為添加物,CH3CN為溶劑,在室溫條件下反應(yīng)18 h,反應(yīng)最終能以97%的收率得到產(chǎn)物3a。為了證明催化劑、硅烷以及H2O在反應(yīng)中起的作用,作者進行了一系列控制實驗(entries 7-9)。標準條件下不加入硅烷,Co-介導的環(huán)氧化反應(yīng)能發(fā)生并以10%的收率得到惡唑啉6。該結(jié)果表明硅烷將氫原子轉(zhuǎn)移到氧化鈷中間體的過程非???,從而避免了氧原子的轉(zhuǎn)移。無水條件下,反應(yīng)中只能生成異構(gòu)化產(chǎn)物。此外,若用KHSO4代替臭氧,反應(yīng)中異構(gòu)化產(chǎn)物生成,酰胺產(chǎn)物生成。

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(圖片來源:Nat. Commun.

 

為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力,作者對底物的底物范圍進行了考察(Fig. 3)。1,1-二烷基取代、環(huán)狀三取代烯烴的烯烴、末端烯烴、四取代烯烴、二烯、含叔醇、弱芐基C-H鍵的芳烴、羧酸等官能團取代、含縮酮、N-Boc等對酸敏感保護基取代以及含酮、環(huán)氧、五元和六元雜環(huán)的烯烴均能較好的適應(yīng)反應(yīng)條件,并以良好至優(yōu)秀的收率得到高區(qū)域選擇性的相應(yīng)產(chǎn)物。但單烷基取代烯烴的反應(yīng)產(chǎn)物較雜以及非環(huán)狀三取代烯烴不反應(yīng)。此外,其它條件不變,將腈溶改成2-5 eq.的腈類化合物和二氯甲烷溶劑,反應(yīng)也能正常進行。各種烷基、芳基和雜芳基取代的類化合物均能用于加氫酰胺化反應(yīng),但非環(huán)狀烯烴仍然只能轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異構(gòu)化產(chǎn)物。

 

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(圖片來源:Nat. Commun.

 

為了證明反應(yīng)的應(yīng)用潛力,作者進行了克級反應(yīng)和衍生化反應(yīng)(Fig. 4)。將2i擴大至15.4 mmol,反應(yīng)能以65%的收率得到α-叔酰胺類衍生物3i。在堿性條件下,3i能轉(zhuǎn)化為Rho kinase抑制劑的關(guān)鍵中間體8

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(圖片來源:Nat. Commun.

 

為了闡明反應(yīng)機理,作者進行了一系列氘標記實驗(Fig. 5)。標準條件下,用PhSiD3代替TMDSO,作者發(fā)現(xiàn)有127氘嵌入到產(chǎn)物3uC(a, a')位上(Fig. 5a)。這個結(jié)果說明硅烷作為氫源用于氫原子轉(zhuǎn)移過程中。當反應(yīng)中加入過量的D2O時,反應(yīng)產(chǎn)物為乙酰胺3w和異構(gòu)化的烯烴4w,未檢測到氘代產(chǎn)物(Fig. 5b)。然后,作者將2w-d42c同時加入反應(yīng)中,反應(yīng)中有大量烯烴異構(gòu)體4w和少量氘代酰胺產(chǎn)物3c生成(Fig. 5c)。這表明2w-d4發(fā)生HAT-型異構(gòu)化產(chǎn)生的Co-D中間體參與了反應(yīng)。緊接著,作者監(jiān)測了類化合物的用量3w’/4w收率的關(guān)系Fig. 5d)。從圖中可以看出,腈類化合物的濃度與3w’/4w收率比呈正相關(guān)。這說明盡管存在HAT-型異構(gòu)化,但酰胺產(chǎn)物3w’和異構(gòu)化產(chǎn)物4w很大一部分來自共同的中間體。此外,作者擴大了底物范圍Fig. 5e。在最優(yōu)反應(yīng)條件下,氮親核試劑和氧親核試劑可以發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng),并以良好的收率得到N-保護的氮雜戊環(huán)以及氮雜環(huán)庚醇。

 

 

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(圖片來源:Nat. Commun.

 

基于上述反應(yīng)結(jié)果,作者提出可能的機理(Fig. 6):過硫酸鹽作為二電子氧化劑用于Co(III)-OH中間體9和陽離子Co(III)絡(luò)合物10的轉(zhuǎn)移。中間體9可與硅烷作用生成Co-H中間體11,然后以可逆的方式與烯烴2發(fā)生氫原子轉(zhuǎn)移過程,生成烷基自由基中間體12。12可被捕獲轉(zhuǎn)化為有機鈷中間體13。在陽離子中間體10的影響下,13的氧化過程中會發(fā)生自由基-極性交叉反應(yīng),生成相應(yīng)的有機鈷(IV)中間體14。最后,在水的存在下,14和腈類化合物反應(yīng)生成相應(yīng)的酰胺化產(chǎn)物。其中,烯烴的異構(gòu)化產(chǎn)物既可通過自由基12的氫原子轉(zhuǎn)移過程得到,又可以通過有機鈷(IV)中間體14的去質(zhì)子化過程得到。

 

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(圖片來源:Nat. Commun.

 

小結(jié):北京大學朱戎研究員團隊報道了依次經(jīng)歷氫原子轉(zhuǎn)移/氧化劑捕獲自由基過程的非活化烯烴與溶劑用量或試劑用量的腈類化合物發(fā)生氧化加氫酰胺化反應(yīng),能以高區(qū)域選擇性得到一系列α-叔酰胺類衍生物。該策略將CoSalen催化劑和綠色氧化劑臭氧結(jié)合,成功解決了叔烷基自由基難被捕獲的難題。


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