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氮雜環(huán)卡賓是一類獨(dú)特的有機(jī)小分子催化劑，其催化的反應(yīng)往往具有無金屬參與、反應(yīng)條件溫和和極性翻轉(zhuǎn)等諸多特點(diǎn), 使其廣泛用于對醛或酯等化合物的羰基碳、α-碳及β-碳的活化、stetter反應(yīng)和多種環(huán)化反應(yīng)中，但有關(guān)含有氫鍵供體的雙官能團(tuán)氮雜環(huán)卡賓的研究卻鮮有報(bào)道。

近日，香港科技大學(xué)黃湧教授和深圳灣實(shí)驗(yàn)室陳杰安研究員合作報(bào)道了新型骨架的雙官能團(tuán)氮雜環(huán)卡賓催化氮雜Michael加成反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在ACS catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c01908）。

圖1 雙官能團(tuán)有機(jī)催化劑。圖片來源：ACS catal.

作者以β-三氟甲基烯酮（1a）和N-(芐氧基)氨基甲酸叔丁酯（2）作為反應(yīng)底物，對催化劑進(jìn)行了篩選（圖2）。首先，作者發(fā)現(xiàn)分別以A、B和C為催化劑時(shí)，反應(yīng)以10%-98%的NMR產(chǎn)率得到α-三氟甲基化胺，但產(chǎn)物的ee值均為0%，意味著反應(yīng)沒有立體選擇性。接著，作者在相同反應(yīng)條件下，以含有氫鍵供體的預(yù)催化劑D為催化劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)能以46%的NMR產(chǎn)率和76%的ee值得到產(chǎn)物3a，說明氫鍵供體對于烯酮的立體選擇性有很大的影響。最后，作者又依次引入了催化劑E、F、H、I和J，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用含有硫脲結(jié)構(gòu)的催化劑F、H和I時(shí)，反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的立體選擇性，但產(chǎn)率各不相同。緊接著，作者基于篩選的催化劑F對其余反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。最終，作者確定了以F（20 mol％）為催化劑、LiHMDS（16 mol％）為強(qiáng)堿和甲苯為溶劑的反應(yīng)條件。

圖2 反應(yīng)條件篩選。圖片來源：ACS catal.

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了β-三氟甲基烯酮底物的官能團(tuán)兼容性（圖 3）。結(jié)果顯示，苯環(huán)帶有甲基、甲氧基、三氟甲基、苯基和鹵素等取代基的β-三氟甲基烯酮底物均可與2發(fā)生反應(yīng)，以88%-96%的分離產(chǎn)率和高立體選擇性得到加成產(chǎn)物（3a-3j），當(dāng)Ar為萘環(huán)或9H-芴環(huán)時(shí)，反應(yīng)同樣能以優(yōu)異的產(chǎn)率和立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物3n和3o（86%-89%）。此外，該反應(yīng)還能耐受含有芳香雜環(huán)的β-三氟甲基烯酮底物，能以89%-94%的分離產(chǎn)率和83%-98%的ee值得到加成產(chǎn)物（3p-3aa）。作者還發(fā)現(xiàn)除三氟甲基外，對于含有其他β-位氟化烷基的底物，反應(yīng)同樣能以優(yōu)異的產(chǎn)率和高立體選擇性得到加成產(chǎn)物（3ab-3ac）。

圖3 β-三氟甲基烯酮底物適用范圍。圖片來源：ACS catal.

接下來，作者考察了含有兩個氫鍵受體的β-酯基烯酮底物的適用范圍（圖 4）。作者發(fā)現(xiàn)Ar為苯并噻吩時(shí)，β-酯基烯酮底物能與2發(fā)生反應(yīng)，以96%的分離產(chǎn)率和90%的ee值得到加成產(chǎn)物（5a），但將催化劑F替換為催化劑A、I或J時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)率和ee值均出現(xiàn)不同程度的降低，甚至沒有觀察到產(chǎn)物的生成。此外，該反應(yīng)同樣能耐受含有苯環(huán)、噻吩環(huán)和噻唑環(huán)的β-酯基烯酮底物，能以83%-98%的分離產(chǎn)率和76%-93%的ee值得到加成產(chǎn)物（5b-5d）。作者還發(fā)現(xiàn)除甲酸甲酯基外，對于含有復(fù)雜側(cè)鏈的烯酮底物，反應(yīng)同樣能以54%-87%的產(chǎn)率和高立體選擇性得到加成產(chǎn)物（5f-5g）。

圖4 β-酯基烯酮底物適用范圍。圖片來源：ACS catal.

為了進(jìn)一步拓展反應(yīng)的適用范圍，作者又考察了β-三氟甲基磺?；N底物的官能團(tuán)兼容性（圖 5）。首先，當(dāng)Ar為苯甲基時(shí)，反應(yīng)能以85%的分離產(chǎn)率和93%的ee值得到加成產(chǎn)物7a，與上述兩類底物相同，在催化劑替換為A、I或J時(shí)，反應(yīng)也不發(fā)生。除此之外，該反應(yīng)同樣能耐受含有甲氧基和鹵素取代基的苯環(huán)或吡啶環(huán)的β-三氟甲基磺?；N底物，能以良好的分離產(chǎn)率和優(yōu)異的ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（7b-7i）。除三氟甲基外，對于β位為其他氟化烷基的磺?；N底物，反應(yīng)同樣能以80%-82%的產(chǎn)率和90%-94%的ee值得到加成產(chǎn)物（7j-7k），但β-位為甲基時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率僅為35%，且ee值為72%。

圖5 β-三氟甲基磺?；N底物適用范圍。圖片來源：ACS catal.

在探討完底物適用性后，作者對該反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（圖6）。首先，作者利用β-三氟甲基烯酮底物（1a）和N-(芐氧基)氨基甲酸叔丁酯（2）在F為催化劑的條件下反應(yīng)，能以83%的產(chǎn)率和92%的ee值得到克級規(guī)模產(chǎn)物3a，再經(jīng)三氟醋酸和六羰基鉬兩步水解得到手性氨基化合物9（圖6A）。此外，作者對3a中的羰基進(jìn)行了衍生化研究，分別與羥胺、DAST和L-Selectride發(fā)生反應(yīng)能以優(yōu)異的立體選擇性得到肟化產(chǎn)物10、五氟產(chǎn)物11和1,3-羥胺12（圖6B）。衍生化研究說明了加成產(chǎn)物可以作為中間體來合成其他結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步證明了該合成方法的實(shí)用價(jià)值。

圖6 β-三氟甲基磺酰基烯烴底物適用范圍。圖片來源：ACS catal.

為了研究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列NMR實(shí)驗(yàn)（圖7）。首先，作者在體系中加入LiHMDS，發(fā)現(xiàn)預(yù)催化劑F中的3個酸性質(zhì)子均消失了，說明共軛堿性位點(diǎn)中存在動態(tài)質(zhì)子交換，并通過安息香縮合反應(yīng)驗(yàn)證了這一猜測。接著，作者將F中的S原子替換成O原子得到新催化劑G，其兩個NHs可作為兩個氫鍵供體使其反應(yīng)過渡態(tài)高度有序。此外，相比于G缺少一個氨基的酰胺催化劑L，其反應(yīng)ee值僅為65%，說明兩個氫鍵對于反應(yīng)的對映選擇性是至關(guān)重要的。最后，作者嘗試?yán)眉谆鶎⑷蜴f鹽的C-2位封閉得到催化劑K，但其反應(yīng)活性非常差，反應(yīng)產(chǎn)率僅為9%。

圖7 NMR實(shí)驗(yàn)。圖片來源：ACS catal.

小結(jié)：香港科技大學(xué)黃湧教授和深圳灣實(shí)驗(yàn)室陳杰安研究員合作報(bào)道了一種新型骨架的雙官能團(tuán)氮雜環(huán)卡賓催化氮雜Michael加成反應(yīng)。該反應(yīng)不僅條件溫和、官能團(tuán)兼容性好以及立體選擇性高，且加成產(chǎn)物可通過簡單衍生化得到復(fù)雜產(chǎn)物，在藥物化學(xué)和有機(jī)合成中均具有一定實(shí)用性。