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有機(jī)鹵化物作為重要的化學(xué)品體現(xiàn)在兩個(gè)方面：在有機(jī)合成領(lǐng)域，鹵化物是重要的合成中間體和目標(biāo)產(chǎn)物，是形成碳-碳、碳-氧、碳-氮鍵的基礎(chǔ)原料。在藥物領(lǐng)域，鹵原子的引入能顯著提高藥物成藥性，鹵素是僅次于碳、氫、氧、氮，存在于藥物分子中最多的元素，目前超過(guò) 40%的上市小分子藥物中含有鹵素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）?；钚苑肿又幸臌u原子后往往能夠改善分子的成藥性，鹵化反應(yīng)也成為藥物研發(fā)的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232），因此開(kāi)發(fā)新型的鹵化方法用于藥物分子的合成和修飾具有非常重要的意義（圖 1, A）。雖然過(guò)去化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展出了許多催化劑用于鹵化試劑的活化，目前仍然缺乏一種普適的親電鹵化方法能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)多種不飽和底物的鹵化反應(yīng)，并且兼容氯、溴、碘三種鹵化試劑。在課題組前期發(fā)展的DMSO催化鹵化反應(yīng)的啟發(fā)下（Nat. Catal. 2020, 3, 107），焦寧/宋頌研究團(tuán)隊(duì)使用商業(yè)可及的TEMPO及其衍生物為催化劑，通過(guò)協(xié)同活化的模式，實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)的鹵芳基化反應(yīng)以及天然產(chǎn)物、上市藥物的鹵化反應(yīng)（圖1，B）。

圖1  鹵化反應(yīng)在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要作用與本文工作

TEMPO可催化多種芳環(huán)和雜環(huán)的鹵化反應(yīng)，并且能夠?qū)崿F(xiàn)多種生物活性分子的后期鹵化修飾（圖 2）。對(duì)于非甾體抗炎藥雙氯芬酸、心律失常藥物普萘洛爾、血小板聚集抑制劑氯吡格雷、廣譜抗真菌藥克霉唑、中樞性肌肉松弛藥美他沙酮等上市藥物，反應(yīng)都能以較好的區(qū)域選擇性和收率獲得對(duì)應(yīng)的鹵化修飾產(chǎn)物。該反應(yīng)為藥物的后期鹵化修飾提供了一條有效的途徑。

圖2  TEMPO催化的鹵化反應(yīng)在藥物修飾中的應(yīng)用

四氫喹啉、色滿(mǎn)和四氫萘骨架廣泛存在于生物活性分子中（圖 3），比如含有四氫喹啉骨架的抗精神病藥阿立哌唑，含有色滿(mǎn)骨架的II型糖尿病治療藥物曲格列酮和含有四氫萘骨架的抗腫瘤藥物貝沙羅丁等。通過(guò)TEMPO衍生物催化的分子內(nèi)鹵芳基化反應(yīng)，焦寧/宋頌研究團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了四氫喹啉、色滿(mǎn)和四氫萘骨架的構(gòu)建。該反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)耐受性好、非對(duì)映選擇性高，為該類(lèi)骨架的構(gòu)建提供了一種新的方法。

圖3  TEMPO催化的分子內(nèi)鹵芳基化反應(yīng)

論文第一作者為北京大學(xué)藥學(xué)院2016級(jí)本科生王偉琎，通訊作者為宋頌助理教授，焦寧教授指導(dǎo)了該研究工作的開(kāi)展。北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一通訊單位。該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京市科技新星計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目資助。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-24174-w

【作者簡(jiǎn)介】

宋頌，北京大學(xué)藥學(xué)院Tenure track助理教授，博士生導(dǎo)師。2012年在南開(kāi)大學(xué)獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位（導(dǎo)師：周其林院士）；2013-2015年在北京大學(xué)藥學(xué)院焦寧教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行博士后研究。2015年8月加入北京大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)系，研究領(lǐng)域?yàn)榫G色、高選擇性鹵化反應(yīng)和（硫）醇類(lèi)化合物的高效官能團(tuán)化反應(yīng)。主持國(guó)家基金委面上項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子任務(wù)、北京市科技新星等項(xiàng)目。目前以第一作者或通訊作者身份在Nat. Catal.、 Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上發(fā)表多篇研究論文。

王偉琎，藥學(xué)院2016級(jí)本科生，2020年在北京大學(xué)獲得藥學(xué)學(xué)士學(xué)位。2017年起加入焦寧/宋頌研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行科研訓(xùn)練，研究興趣為綠色、高選擇性鹵化和氮化反應(yīng)。目前以第一作者身份在CCS Chem.和Nat. Commun.各發(fā)表文章1篇。在校期間曾獲得國(guó)家獎(jiǎng)學(xué)金、“張禮和院士-浙江醫(yī)藥”獎(jiǎng)學(xué)金等榮譽(yù)。

參考資料：https://sps.bjmu.edu.cn/xyxw/6d2f97f011da45308ef3893fab5a3b7c.htm