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免疫治療可激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫效應、抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復發(fā)，已在臨床腫瘤治療方面表現(xiàn)出巨大潛力。然而，只有一部分癌癥患者能從當前的免疫治療策略中獲益，主要是因為腫瘤細胞通常表現(xiàn)出較低的免疫原性，且免疫治療過程中會引起免疫“負調(diào)控”，如免疫檢查點（PD-1/PD-L1）上調(diào)和去分化程度增強等。這些問題是當前腫瘤免疫治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。

　　鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴的脂質(zhì)過氧化引起的新型細胞死亡方式。谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase 4，GPX4）與胱氨酸（Cystine, Cys）-谷氨酸（Glutamate, Glu）逆向轉(zhuǎn)運體System Xc-是修復過氧化脂質(zhì)的主要功能蛋白。GPX4和System Xc-失活會導致胞內(nèi)Glu與胞外Cys的逆向轉(zhuǎn)運阻斷，抑制胞內(nèi)谷胱甘肽合成，進而引起過氧化脂質(zhì)累積并誘導細胞死亡。同時，鐵死亡相關過氧化脂質(zhì)可作為一種“發(fā)現(xiàn)我”的信號，促進樹突狀細胞對腫瘤抗原的識別、吞噬和處理，并將腫瘤相關抗原呈遞給CD8+ T淋巴細胞，進而激活細胞毒性T淋巴細胞，增強腫瘤免疫治療。

圖1. 酸激活納米粒用于誘導腫瘤細胞鐵死亡與增強抗腫瘤免疫治療原理圖。

　　基于上述研究背景，中國科學院上海藥物研究所于海軍團隊提出利用酸敏感遞藥系統(tǒng)協(xié)同誘導腫瘤細胞鐵死亡與免疫原性死亡，從而改善抗腫瘤免疫應答的策略。研究人員首先設計合成了偶聯(lián)光敏劑焦脫鎂葉綠酸（PPa）和苯硼酸的兩親性酸敏感高分子嵌段共聚物，通過疏水相互作用和π-π共軛作用包載難溶性的小分子鐵死亡誘導劑RSL-3。

　　研究數(shù)據(jù)表明，包載RSL-3的納米粒子可通過EPR效應在腫瘤組織選擇性富集，通過施加外部光照可誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，啟動抗腫瘤免疫應答，誘導細胞毒性T淋巴細胞分泌IFN-γ。更為重要的是，IFN-γ與RSL-3可分別阻斷胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運受體-谷胱甘肽過氧化物酶(SystemXc--GPX4)介導的過氧化脂質(zhì)修復通路，增加腫瘤細胞內(nèi)過氧化脂質(zhì)累積。由于協(xié)同誘導鐵死亡，腫瘤組織中去分化腫瘤細胞在治療后浸潤減少了4倍，進一步聯(lián)合免疫檢查點治療后，細胞毒性T淋巴細胞在腫瘤組織中浸潤增加了4倍，有效抑制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，提高了荷瘤小鼠的生存率。這種基于腫瘤細胞鐵死亡的免疫療效策略有望為改善鐵死亡介導腫瘤免疫治療提供新思路。

　　相關研究成果于2021年6月25日發(fā)表于Advanced Materials，上海藥物所碩士研究生宋潤迪、博士后李天亮為共同第一作者，于海軍研究員為本文通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金、上海科委國際合作交流項目、國家博士后基金和上海市超級博士后項目的資助。

　　全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202101155

參考資料：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202106/t20210629_6118634.html