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中山大學(xué)蔣先興教授團(tuán)隊(duì)近期報(bào)道了以BF₃?Et₂O作為親核氟試劑和活化試劑，手性高價(jià)碘催化的不飽和酰胺的親和不對(duì)稱氟化反應(yīng)。該報(bào)道是BF₃?Et₂O作為氟試劑在不對(duì)稱催化氟化反應(yīng)中的首次應(yīng)用。通過(guò)該“手性高價(jià)碘+BF₃?Et₂O”催化體系對(duì)不飽和酰胺的催化氟化反應(yīng)，可以得到系列具有高度對(duì)映選擇性（最高可達(dá)>99% ee）和非對(duì)映選擇性（最高可達(dá)> 20:1 dr）的氟代噁嗪衍生物。同時(shí)，通過(guò)不同類型的底物擴(kuò)展，也可以得到具有優(yōu)異對(duì)映選擇性的苯并N,O-七元雜環(huán)化合物。此外，蔣教授團(tuán)隊(duì)在已有研究、對(duì)照實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算的基礎(chǔ)上，提出了可能的催化循環(huán)，闡述了可能的催化機(jī)理和立體選擇性。該成果發(fā)表在近期的Nature Communications上（DOI: 10.1038/s41467-021-24278-3）。

文章介紹

1. 背景介紹

含氟化合物在有機(jī)化學(xué)、醫(yī)藥化學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)和材料科學(xué)中都有著重要的應(yīng)用。氟代化合物通常表現(xiàn)出優(yōu)于原化合物的物理、化學(xué)性質(zhì)。但天然含氟有機(jī)物很少，因此有機(jī)分子的氟化，特別是不對(duì)稱氟化反應(yīng)，是有機(jī)化學(xué)中氟化學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

截止目前，不對(duì)稱親核氟化的發(fā)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)緩慢于不對(duì)稱親電氟化。常用的親電氟試劑如NFSI，Selectfluor，或制備復(fù)雜，或在氟化反應(yīng)中原子效益低（圖1a）；親核氟試劑如氟化氫-有機(jī)胺鹽的高毒性，金屬氟鹽在有機(jī)溶劑中的溶解性問(wèn)題等，也限制了其應(yīng)用和發(fā)展（圖1b）。因此，發(fā)展一種新的非金屬參與的，使用廉價(jià)、穩(wěn)定的氟試劑的不對(duì)稱催化親核氟化反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子的催化不對(duì)稱氟化反應(yīng)，具有重要的研究及實(shí)用意義。

此外，N,O雜環(huán)化合物是多種具有生物活性分子的結(jié)構(gòu)單元，尤其是噁嗪及其衍生物結(jié)構(gòu)。噁嗪結(jié)構(gòu)經(jīng)水解可得到1,2-氨基醇化合物，在生物醫(yī)藥、化學(xué)合成中也具有重要的應(yīng)用。因此，系統(tǒng)、高效、溫和地構(gòu)建功能化噁嗪衍生物具有重要意義。

圖1 不對(duì)稱氟化反應(yīng)例（圖片來(lái)源Nat. Commun.）

BF₃?Et₂O是廉價(jià)易得且多功能的路易斯酸，也可被用于氟化反應(yīng)中。近日，中山大學(xué)蔣先興教授團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了手性高價(jià)碘試劑催化下的以BF₃?Et₂O作為氟試劑和活化試劑的烯烴的不對(duì)稱親核氟化反應(yīng)。該過(guò)程無(wú)金屬參與，反應(yīng)溫和，可得到一系列具有高度對(duì)映選擇性（最高可達(dá)>99% ee）和非對(duì)映選擇性（最高可達(dá)> 20:1 dr）的氟代噁嗪衍生物。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該催化體系的適用性，蔣先興教授團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了不同類底物的催化不對(duì)稱親核氟化反應(yīng)研究，結(jié)果表明：通過(guò)該方法，也可以得到手性氟代苯并N,O-環(huán)庚烷結(jié)構(gòu)（圖1c）。

2. 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

蔣教授團(tuán)隊(duì)以化合物1a作為模板底物，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件（包括催化劑結(jié)構(gòu)，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)濃度、反應(yīng)溶劑等）的篩選，得到了最佳反應(yīng)條件（圖2，詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)論文原文和支持信息）

圖2 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來(lái)源Nat. Commun.）

圖3 手性氟代噁嗪衍生物合成（圖片來(lái)源Nat. Commun.）

2.2 具有高度對(duì)映和非對(duì)映選擇性的手性氟代噁嗪衍生物合成

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，蔣教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了底物擴(kuò)展，可以得到一系列氟代噁嗪衍生物（圖3，最高可達(dá)>99% ee和>20:1 dr）。分別考察了Ar¹和Ar²芳基上面取代基（給/吸電子取代基、大位阻取代基、多取代等）對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)Ar²上是吸電子取代基對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性有利，但非對(duì)映選擇性較低。Ar²上是給電子基團(tuán)如甲基、甲氧基、乙氧基等，對(duì)反應(yīng)的對(duì)映和非對(duì)映選擇性都有利（圖3a）。此外，該團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了Ar²上是雜環(huán)取代基、天然產(chǎn)物取代基、復(fù)雜結(jié)構(gòu)取代基的影響（圖3b）。

2.3 手性氟代苯并N,O-七元雜環(huán)化合物的合成

為了進(jìn)一步探究該“手性高價(jià)碘+BF₃?Et₂O”不對(duì)稱催化氟化體系的適用性，蔣教授團(tuán)隊(duì)使用底物43a-54a進(jìn)行了該催化反應(yīng)過(guò)程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，43a-54a也可以通過(guò)該催化體系，得到目標(biāo)良好手性的手性氟代雜環(huán)化合物（圖4）。

圖4 手性氟代苯并N,O-七元雜環(huán)合成（圖片來(lái)源Nat. Commun.）

2.4 機(jī)理研究

在已有研究的基礎(chǔ)上，蔣教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了驗(yàn)證反應(yīng)，并結(jié)合DFT計(jì)算結(jié)果，推測(cè)出了可能的反應(yīng)機(jī)理：該過(guò)程是一個(gè)手性高價(jià)碘催化的氟化-遷移-環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)（圖1c，圖5，詳細(xì)見(jiàn)論文原文）。

圖5 驗(yàn)證反應(yīng)(a)和可能的反應(yīng)機(jī)理(b) （圖片來(lái)源Nat. Commun.）

2.5 小結(jié)

中山大學(xué)蔣先興教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)報(bào)道了一種以BF₃?Et₂O作為氟源和活化試劑，手性高價(jià)碘作為催化劑，實(shí)現(xiàn)了不飽和酰胺的催化不對(duì)稱親核氟化反應(yīng)。得到了一系列具有高度對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性的手性氟代噁嗪衍生物和手性氟代N,O-七元雜環(huán)化合物。該報(bào)道是BF₃?Et₂O作為氟源在不對(duì)稱催化親核氟化反應(yīng)中的首次報(bào)道。同時(shí)，結(jié)合驗(yàn)證反應(yīng)、已有報(bào)道和DFT計(jì)算結(jié)果，推測(cè)了可能的反應(yīng)機(jī)理。該報(bào)道為發(fā)展不對(duì)稱氟化反應(yīng)體系提供了新的途徑，拓展了不對(duì)稱親核氟化反應(yīng)的研究?jī)?nèi)容。

論文信息

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24278-3 

Title:

Catalytic asymmetric nucleophilic fluorination using BF3·Et2O as fluorine source and activating reagent

Authors:

Weiwei Zhu, Xiang Zhen, Jingyuan Wu, Yaping Cheng, Junkai An, Xingyu Ma, Jikun Liu, Yuji Qin, Hao Zhu, Jijun Xue & Xianxing Jiang