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中山大學(xué)蔣先興教授團(tuán)隊(duì)近期報(bào)道了以BF₃?Et₂O作為親核氟試劑和活化試劑，手性高價(jià)碘催化的不飽和酰胺的親和不對稱氟化反應(yīng)。該報(bào)道是BF₃?Et₂O作為氟試劑在不對稱催化氟化反應(yīng)中的首次應(yīng)用。通過該“手性高價(jià)碘+BF₃?Et₂O”催化體系對不飽和酰胺的催化氟化反應(yīng)，可以得到系列具有高度對映選擇性（最高可達(dá)>99% ee）和非對映選擇性（最高可達(dá)> 20:1 dr）的氟代噁嗪衍生物。同時(shí)，通過不同類型的底物擴(kuò)展，也可以得到具有優(yōu)異對映選擇性的苯并N,O-七元雜環(huán)化合物。此外，蔣教授團(tuán)隊(duì)在已有研究、對照實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算的基礎(chǔ)上，提出了可能的催化循環(huán)，闡述了可能的催化機(jī)理和立體選擇性。該成果發(fā)表在近期的Nature Communications上（DOI: 10.1038/s41467-021-24278-3）。

文章介紹

1. 背景介紹

含氟化合物在有機(jī)化學(xué)、醫(yī)藥化學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)和材料科學(xué)中都有著重要的應(yīng)用。氟代化合物通常表現(xiàn)出優(yōu)于原化合物的物理、化學(xué)性質(zhì)。但天然含氟有機(jī)物很少，因此有機(jī)分子的氟化，特別是不對稱氟化反應(yīng)，是有機(jī)化學(xué)中氟化學(xué)研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

截止目前，不對稱親核氟化的發(fā)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)緩慢于不對稱親電氟化。常用的親電氟試劑如NFSI，Selectfluor，或制備復(fù)雜，或在氟化反應(yīng)中原子效益低（圖1a）；親核氟試劑如氟化氫-有機(jī)胺鹽的高毒性，金屬氟鹽在有機(jī)溶劑中的溶解性問題等，也限制了其應(yīng)用和發(fā)展（圖1b）。因此，發(fā)展一種新的非金屬參與的，使用廉價(jià)、穩(wěn)定的氟試劑的不對稱催化親核氟化反應(yīng)體系，實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子的催化不對稱氟化反應(yīng)，具有重要的研究及實(shí)用意義。

此外，N,O雜環(huán)化合物是多種具有生物活性分子的結(jié)構(gòu)單元，尤其是噁嗪及其衍生物結(jié)構(gòu)。噁嗪結(jié)構(gòu)經(jīng)水解可得到1,2-氨基醇化合物，在生物醫(yī)藥、化學(xué)合成中也具有重要的應(yīng)用。因此，系統(tǒng)、高效、溫和地構(gòu)建功能化噁嗪衍生物具有重要意義。

圖1 不對稱氟化反應(yīng)例（圖片來源Nat. Commun.）

BF₃?Et₂O是廉價(jià)易得且多功能的路易斯酸，也可被用于氟化反應(yīng)中。近日，中山大學(xué)蔣先興教授團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道了手性高價(jià)碘試劑催化下的以BF₃?Et₂O作為氟試劑和活化試劑的烯烴的不對稱親核氟化反應(yīng)。該過程無金屬參與，反應(yīng)溫和，可得到一系列具有高度對映選擇性（最高可達(dá)>99% ee）和非對映選擇性（最高可達(dá)> 20:1 dr）的氟代噁嗪衍生物。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該催化體系的適用性，蔣先興教授團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了不同類底物的催化不對稱親核氟化反應(yīng)研究，結(jié)果表明：通過該方法，也可以得到手性氟代苯并N,O-環(huán)庚烷結(jié)構(gòu)（圖1c）。

2. 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

蔣教授團(tuán)隊(duì)以化合物1a作為模板底物，通過對反應(yīng)條件（包括催化劑結(jié)構(gòu)，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)濃度、反應(yīng)溶劑等）的篩選，得到了最佳反應(yīng)條件（圖2，詳細(xì)內(nèi)容見論文原文和支持信息）

圖2 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源Nat. Commun.）

圖3 手性氟代噁嗪衍生物合成（圖片來源Nat. Commun.）

2.2 具有高度對映和非對映選擇性的手性氟代噁嗪衍生物合成

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，蔣教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了底物擴(kuò)展，可以得到一系列氟代噁嗪衍生物（圖3，最高可達(dá)>99% ee和>20:1 dr）。分別考察了Ar¹和Ar²芳基上面取代基（給/吸電子取代基、大位阻取代基、多取代等）對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)Ar²上是吸電子取代基對反應(yīng)的對映選擇性有利，但非對映選擇性較低。Ar²上是給電子基團(tuán)如甲基、甲氧基、乙氧基等，對反應(yīng)的對映和非對映選擇性都有利（圖3a）。此外，該團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了Ar²上是雜環(huán)取代基、天然產(chǎn)物取代基、復(fù)雜結(jié)構(gòu)取代基的影響（圖3b）。

2.3 手性氟代苯并N,O-七元雜環(huán)化合物的合成

為了進(jìn)一步探究該“手性高價(jià)碘+BF₃?Et₂O”不對稱催化氟化體系的適用性，蔣教授團(tuán)隊(duì)使用底物43a-54a進(jìn)行了該催化反應(yīng)過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，43a-54a也可以通過該催化體系，得到目標(biāo)良好手性的手性氟代雜環(huán)化合物（圖4）。

圖4 手性氟代苯并N,O-七元雜環(huán)合成（圖片來源Nat. Commun.）

2.4 機(jī)理研究

在已有研究的基礎(chǔ)上，蔣教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了驗(yàn)證反應(yīng)，并結(jié)合DFT計(jì)算結(jié)果，推測出了可能的反應(yīng)機(jī)理：該過程是一個(gè)手性高價(jià)碘催化的氟化-遷移-環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)（圖1c，圖5，詳細(xì)見論文原文）。

圖5 驗(yàn)證反應(yīng)(a)和可能的反應(yīng)機(jī)理(b) （圖片來源Nat. Commun.）

2.5 小結(jié)

中山大學(xué)蔣先興教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)報(bào)道了一種以BF₃?Et₂O作為氟源和活化試劑，手性高價(jià)碘作為催化劑，實(shí)現(xiàn)了不飽和酰胺的催化不對稱親核氟化反應(yīng)。得到了一系列具有高度對映選擇性和非對映選擇性的手性氟代噁嗪衍生物和手性氟代N,O-七元雜環(huán)化合物。該報(bào)道是BF₃?Et₂O作為氟源在不對稱催化親核氟化反應(yīng)中的首次報(bào)道。同時(shí)，結(jié)合驗(yàn)證反應(yīng)、已有報(bào)道和DFT計(jì)算結(jié)果，推測了可能的反應(yīng)機(jī)理。該報(bào)道為發(fā)展不對稱氟化反應(yīng)體系提供了新的途徑，拓展了不對稱親核氟化反應(yīng)的研究內(nèi)容。

論文信息

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24278-3 

Title:

Catalytic asymmetric nucleophilic fluorination using BF3·Et2O as fluorine source and activating reagent

Authors:

Weiwei Zhu, Xiang Zhen, Jingyuan Wu, Yaping Cheng, Junkai An, Xingyu Ma, Jikun Liu, Yuji Qin, Hao Zhu, Jijun Xue & Xianxing Jiang