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這是在全世界首次揭示這一超級復合物的樣貌，并且鑒定出多個以前從未發(fā)現(xiàn)的成分，統(tǒng)稱為“CatSper通道體”（CatSpermasome）。

結(jié)構生物學家、西湖大學校長施一公評價說：“這是一個充分彰顯結(jié)構生物學魅力的突破性進展。人類第一次看到了CatSper這樣一個在哺乳動物受精過程中起到關鍵作用的鈣離子通道復合物的全貌，更重要的是發(fā)現(xiàn)了新的蛋白組分，提出了Catspermasome的概念，必將極大促進對其功能的研究?！?/span>

論文截圖

什么是CatSper？它對我們的生命活動有什么意義？這需要從生命的起源——受精說起。

受精是所有高等生物有性生殖的第一步。受精過程中，如果精子或卵子存在缺陷，就會導致不孕不育。

盡管當前輔助生殖技術得到了廣泛應用，但人們對于受精過程的機理研究還不夠深入，該領域仍然有許多生物學問題亟待解決，研究精子活化的開關CatSper的結(jié)構與功能就是其中之一。

CatSper全稱The cation channel of sperm，是一種分布于精子上的陽離子通道復合物，也是目前公認的精子細胞膜上最重要的鈣離子通道。

在小鼠模型中，CatSper的失活會導致精子運動異常和雄性不育。在很多男性不育病人的檢測中也發(fā)現(xiàn)，CatSper的表達量顯著降低，而CATSPER2（CatSper其中一種組成部分）的突變體則會導致弱精癥。

形象一點說，想要受精成功，精子需要完成兩件非常重要的事情：“游”向卵子和在卵子上“鉆孔”，這兩件事都與CatSper密切相關，作為鈣離子進入精子細胞的開關，它直接影響精子的運動幅度、運動速度、穿卵能力等。

因而，CatSper一直以來成為了治療男性不育以及開發(fā)新型非激素類避孕藥的重要靶點，解析其高分辨率三維結(jié)構具有十分重要的科學和應用意義。

熒光顯微鏡下的小鼠精子，CatSper分布于紅色區(qū)段

然而，過去20年來，盡管國內(nèi)外有眾多課題組聚焦于CatSper的結(jié)構研究，但進展極其有限。

“離子通道通常由一個核心組成成分負責運輸離子，稍復雜的通道會有一些輔助性組成成分，我以前研究過的通道最多有5個組成部分”，吳建平說，“但CatSper非常獨特，它陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)的組成部分就有10個，是目前已知成分最復雜的離子通道，研究它的結(jié)構具有很大的難度。此前10個已知組成部分均無結(jié)構信息被報道?！?/span>

2019年，吳建平從普林斯頓大學結(jié)束博士后研究工作，全職加入西湖大學。他盯上了CatSper。

傳統(tǒng)結(jié)構生物學在研究一個蛋白質(zhì)時，主要做法是將它的基因?qū)爰毎麅?nèi)，在細胞內(nèi)表達出這個蛋白質(zhì)。但對于CatSper，由于其組成的復雜性，細胞表達的方法充滿挑戰(zhàn)。

在經(jīng)歷了前期的失敗后，吳建平團隊意識到CatSper可能還存在更多潛在有效成分，它們的缺失導致無法獲得完整的CatSper蛋白。課題組另辟蹊徑，轉(zhuǎn)而從精子細胞本身著手，通過方法的不斷摸索和優(yōu)化，最終成功純化了鼠源CatSper復合體蛋白。

“相當于傳統(tǒng)的方法是利用細胞復制CatSper，而我們是直接從小鼠精子上去取現(xiàn)成的CatSper?！眳墙ㄆ秸f。

之后，依托西湖大學冷凍電鏡平臺，他們利用單顆粒三維重構技術解析了其分辨率為2.9 ?的三維結(jié)構，CatSper的真面目終于呈現(xiàn)在眼前——

CatSper整體冷凍電鏡結(jié)構

結(jié)構表明，這實際上是一個擁有至少14個組成部分的超級復合物，吳建平團隊將其命名為CatSper通道體（CatSpermasome）。

高清電鏡三維重構圖顯示，CatSper通道體的組成部分交疊環(huán)繞，像一個水母，有個大大的“腦袋”露在精子細胞膜外面，攔腰部分插入在細胞膜中間，還有幾條細細的“腿”深入到細胞里面。

重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)CatSper通道體的全新功能成分中，有一個為主要協(xié)助轉(zhuǎn)運蛋白家族成員。

傳統(tǒng)觀念認為，離子通道負責離子的運輸，轉(zhuǎn)運蛋白負責小分子的轉(zhuǎn)運，二者雖同屬細胞膜蛋白，但互不相干。而CatSper通道體卻同時包含了通道蛋白和轉(zhuǎn)運蛋白。這不僅刷新了人們對于CatSper組成的認識，也顛覆了對于離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白在細胞中各自為戰(zhàn)的傳統(tǒng)觀念。

該工作首次揭示了CatSper通道體獨特的組裝方式，為理解其功能調(diào)控、離子運輸?shù)冗^程提供了深入的機理解釋，并為后續(xù)基于CatSper通道體結(jié)構的不育癥相關藥物和非激素類避孕藥物開發(fā)奠定了重要基礎。

西湖大學為該論文的通訊單位。生命科學學院特聘研究員吳建平為該論文的通訊作者，西湖大學博士生林世翼、博士后柯檬為該論文的共同第一作者，博士生張寓琪為論文第二作者。西湖大學特聘研究員閆湞對本文具有重要貢獻。此外，該項研究得到西湖大學冷凍電鏡平臺、西湖大學高性能計算中心、西湖大學質(zhì)譜及代謝平臺以及西湖大學實驗動物中心的大力支持。該工作獲得西湖教育基金會、西湖實驗室的經(jīng)費支持。

【該工作團隊成員】左起：柯檬、林世翼、閆湞、吳建平、張寓琪

【吳建平實驗室簡介】

西湖大學生命科學學院特聘研究員吳建平從事跨膜運輸相關的離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構與功能研究，取得多項重要科研成果，在國際頂級學術期刊Cell、Nature、Science等發(fā)表多篇研究文章，總引用次數(shù)超3000次。2019年吳建平在西湖大學成立生物結(jié)構實驗室，主要結(jié)合結(jié)構生物學、電生理、生物化學等手段展開針對受精這一重要生命過程的機理探索。這些研究將為不育癥等相關疾病的診斷、治療與藥物開發(fā)提供新思路。吳建平實驗室長期招收具有結(jié)構生物學、生殖生物學、生物化學、冷凍電鏡數(shù)據(jù)處理方法等背景或?qū)Υ烁信d趣的博士后、博士生及科研助理，歡迎加盟！

Email: wujianping@westlake.edu.cn

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03742-6