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1. 簡介

最近批準(zhǔn)的藥物，如勞拉替尼（Lorlatinib）、格卡瑞韋（glecaprevir）或福西瑞韋（voxilaprevir），顯示了類藥物大環(huán)化合物的臨床潛力。勞拉替尼作為一種高效的選擇性ROS1/ALK抑制劑，于2018年被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。勞拉替尼是基于R-克唑替尼開發(fā)出的，相較于后者，勞拉替尼的活性更好，選擇性更高（圖1）。

圖1. 從R-克唑替尼到勞拉替尼的優(yōu)化步驟概述（圖片來源：J. Med. Chem.）。

蛋白激酶家族藥物靶標(biāo)包含了500多種密切相關(guān)的蛋白質(zhì)，它們具有高度相似的輔因子ATP結(jié)合位點(diǎn)和催化結(jié)構(gòu)域。因此，蛋白激酶的正構(gòu)結(jié)合口袋在該蛋白家族中高度保守，而大環(huán)激酶抑制劑的開發(fā)為克服抑制劑選擇性問題提供了一個潛在的有效方法。開發(fā)大環(huán)激酶抑制劑的許多合成策略已被報道，其中一些大環(huán)化合物已被批準(zhǔn)為藥物或進(jìn)入臨床試驗（圖2）。然而，類藥物大環(huán)化合物的合成仍然具有挑戰(zhàn)性，因為閉環(huán)反應(yīng)通常具有一定難度，產(chǎn)率取決于橋接接頭的大小和幾何形狀。Thomas Hanke和Stefan Knapp最近在Journal of Medicinal Chemistry上撰文總結(jié)了大環(huán)策略在激酶抑制劑中的運(yùn)用，重點(diǎn)分析了環(huán)化反應(yīng)類型、環(huán)大小、產(chǎn)率等。

圖2. 代表性的大環(huán)類激酶抑制劑（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2. 大環(huán)合成反應(yīng)及其在激酶抑制劑中的運(yùn)用

大環(huán)化合物的合成有兩大難點(diǎn)。① 閉環(huán)反應(yīng)通常涉及兩個官能團(tuán)，它們應(yīng)該優(yōu)先在分子內(nèi)反應(yīng)，而不應(yīng)發(fā)生分子間反應(yīng)，從而形成二聚、低聚或者多聚產(chǎn)物。因此，環(huán)化步驟通常需要高度稀釋的濃度，這是一種低效的策略，按照常規(guī)思路來研究這些分子的SAR是不切實際的。為了確定分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)與濃度的關(guān)系，Collins 等人建立了大環(huán)化效率指數(shù)Emac= log[ Y³×C ], 其中 Y = 以% 為單位的產(chǎn)量，C = 以mM為單位的濃度。② 閉環(huán)反應(yīng)本身可能具有挑戰(zhàn)性，因為一些研究表明構(gòu)象預(yù)組織（conformational preorganization，指分子在發(fā)生反應(yīng)之前，分子通過鍵的旋轉(zhuǎn)形成有利于反應(yīng)發(fā)生的構(gòu)象）對于大環(huán)化反應(yīng)的發(fā)生很重要。迄今，文獻(xiàn)報道了多種用于大環(huán)化的反應(yīng)（圖3）。

圖3. 已用于大環(huán)化的不同合成反應(yīng)類型（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.1 閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（Ring-Closing Metathesis）

閉環(huán)復(fù)分解 (RCM) 是最常用的大環(huán)化反應(yīng)類型，在所統(tǒng)計的閉環(huán)反應(yīng)中，復(fù)分解反應(yīng)占了52%。這類反應(yīng)可追溯到 Grubbs 等人的工作，是形成 C-C 鍵的有效反應(yīng)。例如，大環(huán)JAK2/FLT3 抑制劑Pacritinib的合成就是利用RCM反應(yīng)合成的（圖4）。對于該反應(yīng)，使用了第二代Grubbs催化劑，產(chǎn)率為56%。這種閉環(huán)方法的優(yōu)點(diǎn)是對許多官能團(tuán)的耐受性高，并且可以使用許多不同的催化劑，可以適應(yīng)相應(yīng)的反應(yīng)要求；缺點(diǎn)是缺乏對E/Z-構(gòu)型的立體選擇性。因此，很多時候，為了降低后續(xù)純化的難度，通常會將雙鍵還原為單鍵。此外，也可以通過雙鍵繼續(xù)引入其他官能團(tuán)，例如環(huán)氧化等。

圖4. 閉環(huán)復(fù)分解反應(yīng)用于Pacritinib的合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.2 親核取代反應(yīng)（Nucleophilic Substitution）

親核取代占總反應(yīng)的13%，是第二種最常見的大環(huán)化類型。由于官能團(tuán)親核試劑的耐受性不同，這類反應(yīng)類型通常需要引入保護(hù)基。盡管如此，利用親核取代反應(yīng)的閉環(huán)策略提供了很多通用的、易于實施的反應(yīng)類型，還能兼容超過20個原子的大環(huán)系統(tǒng)。這類反應(yīng)的產(chǎn)量受環(huán)大小的影響，通常15、16、46和49元環(huán)的產(chǎn)率低于40%，其他閉環(huán)反應(yīng)的平均產(chǎn)率高達(dá)82%。例如，大環(huán) PIM1/PIM2 抑制劑就是利用親核芳香取代反應(yīng)合成的，收率良好（87%）（圖5）。

圖5. 大環(huán) PIM1/PIM2 抑制劑的合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.3 酰胺偶聯(lián)（Amide Coupling）

酰胺鍵一般是通過活化羧酸，然后與胺縮合。該反應(yīng)的不同策略是，通過脲基陽離子縮合劑或使用碳二亞胺與添加劑組合來活化反應(yīng)。用于大環(huán)合成的偶聯(lián)試劑包括T₃P、HATU、TBTU、PyBOP、EDCl 和 HOBt等。該步驟通常在脫保護(hù)之前進(jìn)行，因此官能團(tuán)只能在所需步驟中相互反應(yīng)。前文提到的勞拉替尼就可以通過酰胺偶聯(lián)實現(xiàn)大環(huán)的閉環(huán)。另一個例子是合成大環(huán) ASK1 (MAP3K5) 抑制劑（圖6）。通過酰胺偶聯(lián)反應(yīng)合成12~16元環(huán)的產(chǎn)率通常相當(dāng)?shù)?nbsp;(<40%)，而18和19元環(huán)的產(chǎn)率可達(dá)到60%。

圖6. 大環(huán) ASK1 (MAP3K5) 抑制劑的合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.4大環(huán)內(nèi)酯化和大環(huán)內(nèi)酰胺化（Macrolactonization and Macrolactamization）

大環(huán)內(nèi)酯化反應(yīng)是一個非常古老且經(jīng)過充分研究的反應(yīng)，是許多天然產(chǎn)物全合成最常用的反應(yīng)類型之一。因此，大環(huán)內(nèi)酯化和大環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)有多種合成方法（圖7）。山口酯化反應(yīng)（Yamaguchi esterification）已經(jīng)被報道可用于越來越小或者越來越大的環(huán)系統(tǒng)的合成，但是，該反應(yīng)用于合成15~19元環(huán)的報道較少。這一反應(yīng)的產(chǎn)率可達(dá)50%~80%。Mukaiyama反應(yīng), Shiina 及Steglich 酯化反應(yīng)目前用于大環(huán)反應(yīng)的例子很少。盡管大環(huán)內(nèi)酯化是一類研究的較為充分的反應(yīng)，但是該反應(yīng)用于合成大環(huán)激酶抑制劑卻并不多，可能是因為酯鍵在體內(nèi)易于水解，類藥性較低。

圖7. 大環(huán)內(nèi)酯化和大環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.5 鈀催化反應(yīng)

鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一種多功能反應(yīng)，特別是由于它們在藥物發(fā)現(xiàn)中的實用性引起了藥物化學(xué)工作者極大的興趣，它們能夠廣泛地形成不同類型的C-C鍵（芳基-芳基、芳基-烷基、芳基-烯基、芳基-炔烴）、C-O鍵和C-N鍵。鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)也用于大環(huán)化反應(yīng)也有報道，其中最常見的當(dāng)屬鈀催化的Suzuki反應(yīng)，還有Heck反應(yīng)、Buchwald-Hartwig反應(yīng)等（圖8）。盡管可以獲得產(chǎn)物，但是這幾個反應(yīng)的產(chǎn)率都較低（< 35%）。

8. 鈀催化的大環(huán)合成反應(yīng)（圖片來源：J. Med. Chem.）

2.6 其他類型的C?O和C?N形成反應(yīng)

除了鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)和用于形成 C-雜原子鍵 (C-O/C-N) 的經(jīng)典的親核取代反應(yīng)之外，還有其他反應(yīng)類型也被用于大環(huán)化反應(yīng)，例如Mitsunobu反應(yīng)、Prins驅(qū)動的反應(yīng)、點(diǎn)擊化學(xué)、酰胺偶聯(lián)反應(yīng)（圖9）。

圖9. C-O、C-N鍵形成反應(yīng)用于大環(huán)合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

2.7 C?C 鍵形成反應(yīng)

除了前面提到的烯烴復(fù)分解之外，還有其他類型的C-C 鍵閉環(huán)反應(yīng)（圖10）。炔烴復(fù)分解可以合成含有兩個炔基的大環(huán)系統(tǒng)，較小和較大的環(huán)系統(tǒng)的產(chǎn)率在 70%~80%（圖10A）；[2 + 2 + 2]環(huán)加成產(chǎn)率較低（圖10B）；鎳催化的炔-醛還原偶聯(lián)得到反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)57%，并且該反應(yīng)是exo-選擇性偶聯(lián)，區(qū)域選擇性≥95%（圖10C）。

圖10. C-C鍵形成反應(yīng)用于大環(huán)合成（圖片來源：J. Med. Chem.）。

3 展望

過去的幾十年里，大環(huán)因其在活性、選擇性方面的優(yōu)勢，受到越來越多的關(guān)注。FDA批準(zhǔn)的和處于臨床試驗中的大環(huán)化合物的數(shù)量不斷增加，證明了它們作為藥物的適用性。含有大環(huán)系統(tǒng)的激酶抑制劑，目前只有勞拉替尼（Lorlatinib）已進(jìn)入市場，更多的候選分子尚處于各期臨床試驗中，例如帕克替尼（Pacritinib）及其衍生物SB1578、Zotiraciclib ( TG02; SB1317),基于喹唑啉的衍生物JNJ26483327,或基于吡唑并嘧啶的TRK抑制劑Selitrectinib (LOXO-195)和 Repotrectinib (TPX-0005)。

已用于這些化合物的大環(huán)化反應(yīng)包括閉環(huán)復(fù)分解、Mitsunobu反應(yīng)和酰胺偶聯(lián)反應(yīng)。這些抑制劑的成功進(jìn)入市場或者臨床實驗，說明合成這些化合物的閉環(huán)反應(yīng)條件也適用于放大反應(yīng)。盡管如此，類藥物大環(huán)化合物的合成仍然具有挑戰(zhàn)性，并且大環(huán)化通常難以整合到經(jīng)典的SAR方法中。無論如何，類藥物大環(huán)分子的設(shè)計與合成，在建立了此類化合物的合成方法的同時，也拓展了活性分子結(jié)構(gòu)的多樣性。

參考文獻(xiàn)

Amrhein, J.A., Knapp, S. and Hanke, T. Synthetic Opportunities and Challenges for Macrocyclic Kinase Inhibitors. J. Med. Chem. 2021, 64, 7991–8009