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論文題目為“Ni-Catalyzed Ligand-Controlled Regiodivergent Reductive Dicarbofunctionalization of Alkenes”（《配體控制的鎳催化烯烴區(qū)域選擇性還原雙官能團(tuán)化反應(yīng)》）。武漢大學(xué)高等研究院博士研究生潘琪和博士后平媛媛為論文共同第一作者，孔望清為通訊作者。

過渡金屬催化通過分子內(nèi)Heck環(huán)化/分子間交叉偶聯(lián)的烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建多種含季碳手性中心的環(huán)狀骨架中。但是該策略目前只能得到exo環(huán)化/交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物，限制了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性。通過endo選擇性環(huán)化/交叉偶聯(lián)的烯烴雙官能化反應(yīng)尚未見報道，這在有機(jī)合成領(lǐng)域仍是一項艱巨的挑戰(zhàn)，主要原因是：在形成小環(huán)（5~6）時，5-exo環(huán)化相較于6-endo環(huán)化動力學(xué)上更加有利；6-endo環(huán)化的中間體M2由于空間位阻的影響，難以發(fā)生進(jìn)一步的偶聯(lián)反應(yīng)，會生成如質(zhì)子解或β-H消除等各種副產(chǎn)物（圖1）。

圖1. 5-exo/6-endo環(huán)化的選擇性和挑戰(zhàn)性

孔望清課題組聚焦于廉價金屬鎳催化烯烴的不對稱還原雙官能團(tuán)化反應(yīng)，發(fā)展了一系列構(gòu)建含季碳手性中心氮雜環(huán)的方法學(xué)。與過渡金屬催化劑鈀相比，鎳的原子半徑小，易于氧化加成而β-H消除則較為緩慢，具有更加多樣化的反應(yīng)模式。除此以外，鎳催化的環(huán)化反應(yīng)擁有更加廣泛的配體適用范圍，在催化反應(yīng)的選擇性控制方面擁有更多的可能性。利用鎳催化劑的這些特性，課題組于2018年首次報道了鎳催化的立體選擇性還原雙芳基化反應(yīng)，隨后該課題組還發(fā)展了與炔基溴、偕二氟烯烴、二氧化碳等各種親電試劑的還原環(huán)化/偶聯(lián)反應(yīng)。在這些工作的基礎(chǔ)上，近日孔望清課題組通過配體而非底物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控，首次實現(xiàn)了鎳催化區(qū)域發(fā)散性的還原雙碳官能團(tuán)化反應(yīng)，可以高區(qū)域選擇性地合成各種官能團(tuán)化的五元和六元苯并內(nèi)酰胺衍生物（圖2）。

圖2. 配體調(diào)控的區(qū)域發(fā)散性烯烴雙碳官能團(tuán)化反應(yīng)

通過大量的機(jī)理研究，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。在還原條件下，原位生成的Ni0與ArBr氧化加成形成ArNiIIX中間體A，并被Mn0還原生成ArNiI中間體B。當(dāng)使用雙齒配體時，中間體B發(fā)生exo環(huán)化生成σ-烷基-NiI物種C。C對烯烴親核加成或遷移插入，緊接著發(fā)生β-F消除或質(zhì)子化，得到5-exo環(huán)化/交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。而當(dāng)使用羧酸修飾的2,2'-聯(lián)吡啶配體時，由于三齒配體的空間位阻較大，雙鍵末端優(yōu)先遷移到芳基鎳物種上，生成六元環(huán)狀NiI物種D，然后異構(gòu)化生成更穩(wěn)定更親核的π-氧雜-烯丙基-NiI中間體E。中間體E親核加成或遷移插入到烯烴上，然后β-F消除或質(zhì)子化得到6-endo環(huán)化/交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。

圖3.反應(yīng)的可能機(jī)理

綜上，該工作發(fā)展了第一例鎳催化烯烴的區(qū)域發(fā)散性雙碳官能團(tuán)化反應(yīng)，通過改變配體的結(jié)構(gòu)，而非底物結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)了exo和endo環(huán)化模式的精準(zhǔn)調(diào)控，從相同的底物出發(fā)，可以同時合成含季碳中心的五元和六元苯并內(nèi)酰胺。一系列生物活性分子結(jié)構(gòu)骨架的合成彰顯了該反應(yīng)的應(yīng)用價值。

該研究得到了武漢大學(xué)、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金、第68批中國博士后面上基金和湖北省博士后基金的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.1c03827.