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鈣離子（Ca2+）信號(hào)對(duì)于幾乎所有的生命過(guò)程都至關(guān)重要。Ca2+信號(hào)作為神經(jīng)活動(dòng)的指標(biāo)，在神經(jīng)導(dǎo)向生長(zhǎng)、突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶等過(guò)程中發(fā)揮著必不可少的重要作用。鈣調(diào)蛋白（Calmodulin, CaM）是一種廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞的Ca2+傳感器，可以調(diào)節(jié)300多種靶蛋白的功能和活性，在Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中處于樞紐地位。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，突觸后膜上的NMDA受體被激活后，引起突觸后致密部的局部Ca2+濃度升高，Ca2+ 和CaM結(jié)合并使之活化，CaM結(jié)合并激活Ca2+/CaM依賴的蛋白激酶IIa（CaMKIIa）。NMDA受體激活的Ca2+-CaM-CaMKIIa 信號(hào)通路在突觸可塑性（如海馬腦區(qū)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)）和學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院腦功能基因組學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室殷東敏課題組關(guān)注蛋白質(zhì)乙?；揎椩谕挥|可塑性和學(xué)習(xí)記憶中的作用。以前這方面的研究主要集中在細(xì)胞核內(nèi)組蛋白的乙?；揎?。通過(guò)分析蛋白質(zhì)乙酰化修飾的公共數(shù)據(jù)庫(kù)和蛋白質(zhì)譜結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)CaM的乙?；谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)非常富集。研究者首先制備了針對(duì)乙酰化CaM的抗體，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)活動(dòng)可以快速（1分鐘內(nèi)）增加CaM乙?；乃?，這一過(guò)程依賴NMDA受體。接著，研究者利用乙?；鞍讟?biāo)準(zhǔn)品滴定的方法，計(jì)算出了海馬組織裂解液中乙?；?/span>CaM占總CaM蛋白的百分比，高達(dá)6% - 7%，這一比例接近組蛋白乙酰化的水平。研究者利用遺傳密碼拓展（genetic code expansion）技術(shù)合成并純化了定點(diǎn)乙?；?/span>CaM蛋白，并發(fā)現(xiàn)在生理性濃度Ca2+存在的條件下，乙?；?/span>CaM比野生型CaM更能激活蛋白激酶CaMKIIa。分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，乙?；?/span>CaM比野生型CaM更容易結(jié)合蛋白激酶CaMKIIa，親和力更高。最后，研究者制備了乙?；稽c(diǎn)突變的Cam1基因敲入小鼠，并發(fā)現(xiàn)這種突變小鼠存在CaMKIIa活性下降，海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和場(chǎng)景恐懼記憶的損傷。這部分研究成果以“Acetylation of Calmodulin Regulates Synaptic Plasticity and Fear Learning”為標(biāo)題，在線發(fā)表于美國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)刊，自然指數(shù)收錄期刊《Journal of Biological Chemistry》。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生張海龍（現(xiàn)為蘇州大學(xué)師資博士后）、趙冰（現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)博士后）、韓威為論文的共同第一作者，殷東敏研究員為論文的通訊作者。上海交通大學(xué)張健教授團(tuán)隊(duì)提供了分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算方面的支持。

既然CaM的乙?；谕挥|可塑性和學(xué)習(xí)記憶中扮演著重要角色，那么CaM的乙?；侨绾伪簧窠?jīng)活動(dòng)調(diào)控的呢？為了回答這一問(wèn)題，首先要找到負(fù)責(zé)CaM乙?；馁嚢彼嵋阴＾D(zhuǎn)移酶（lysine acetyltransferase, KAT）。研究者通過(guò)在HEK293細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)各種KAT, 發(fā)現(xiàn)類固醇受體共激活子3（Steroid Receptor Coactivator 3, SRC3）具有最強(qiáng)的乙?；?/span>CaM的能力。研究者接著通過(guò)體外乙?；瘜?shí)驗(yàn)證明了SRC3可以直接乙?；?/span>CaM蛋白，并發(fā)現(xiàn)這一過(guò)程是Ca2+濃度依賴的。在體實(shí)驗(yàn)表明，急性抑制或成年期敲除海馬腦區(qū)的SRC3，可以削弱神經(jīng)活動(dòng)引起的Ca2+-CaM-CaMKIIa 信號(hào)通路的激活，并導(dǎo)致海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和場(chǎng)景恐懼記憶的損傷。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，急性抑制SRC3對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和恐懼記憶的損傷可以被模擬乙?；?/span>CaM蛋白所挽救。上述結(jié)果揭示了神經(jīng)活動(dòng)通過(guò)NMDA受體和Ca2+, 引起SRC3對(duì)CaM乙?；谕挥|可塑性和學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮重要作用（圖1）。

圖1 SRC3乙?；}調(diào)蛋白CaM調(diào)節(jié)突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶。神經(jīng)活動(dòng)激活NMDA受體，Ca2+內(nèi)流引起SRC3乙酰化CaM，Ac-CaM更強(qiáng)地激活CaMKIIα，從而調(diào)控海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和場(chǎng)景恐懼記憶。

第二部分研究成果以“SRC3 Acetylates Calmodulin in the Mouse Brain to Regulate Synaptic Plasticity and Fear Learning”為標(biāo)題，在線發(fā)表于美國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)刊，自然指數(shù)收錄期刊《Journal of Biological Chemistry》。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生張海龍（現(xiàn)為蘇州大學(xué)師資博士后）、韓威、碩士生杜銀權(quán)為論文的共同第一作者，殷東敏研究員為論文的通訊作者（圖2）。這兩篇論文首次揭示了鈣調(diào)蛋白（CaM）乙?；墓δ芗罢{(diào)控機(jī)制，可能對(duì)鈣離子（Ca2+）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究帶來(lái)新的視角。鑒于以上工作的重要性，這兩篇論文被JBC的主編選為“重點(diǎn)推薦”論文（Editors’ Picks），JBC雜志將在線配發(fā)專門的評(píng)論文章，上述研究成果也將在美國(guó)生物化學(xué)和分子生物學(xué)會(huì)的官方網(wǎng)站以新聞形式發(fā)布（Press Release）。

圖2 殷東敏研究員（中）及主要作者張海龍博士（現(xiàn)在蘇州大學(xué)工作）、博士生韓威（右）、碩士生杜銀權(quán)（左）。

殷東敏課題組長(zhǎng)期從事突觸可塑性和精神分裂癥的機(jī)制研究。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市東方學(xué)者和科技啟明星計(jì)劃、中科院神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題的資助。

論文鏈接:

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(21)00836-X/fulltext（第一篇），

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(21)00846-2/fulltext（第二篇）。

參考資料：http://life.ecnu.edu.cn/ac/9c/c18135a371868/page.htm