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北京時(shí)間8月11日，這項(xiàng)研究成果作為封面論文刊登在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》。論文第一作者為浙江大學(xué)化學(xué)系博士生董金潤(rùn)和博士后盧禹先；論文通訊作者為浙江大學(xué)化學(xué)系馮建東研究員。

浙大團(tuán)隊(duì)的研究對(duì)象是電致化學(xué)發(fā)光反應(yīng)。電致化學(xué)發(fā)光是利用電極表面發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)發(fā)光的形式。相比于傳統(tǒng)的熒光成像技術(shù)，由于不需要光激發(fā)，電致化學(xué)發(fā)光幾乎沒有背景，是目前對(duì)于靈敏度有著很高要求的體外免疫診斷領(lǐng)域的重要手段，其在成像分析等方向也具有一定價(jià)值。目前，電致化學(xué)發(fā)光存在兩個(gè)重要的科學(xué)問題，其一是微弱乃至單分子水平電致化學(xué)發(fā)光信號(hào)的測(cè)量和成像，這對(duì)于單分子檢測(cè)非常重要。其二是在電致化學(xué)發(fā)光成像領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破光學(xué)衍射極限的超高時(shí)空分辨率成像，即超分辨電致化學(xué)發(fā)光成像，這一點(diǎn)對(duì)化學(xué)和生物成像具有重要意義。

3年來，馮建東團(tuán)隊(duì)致力于這兩大難題的研究，通過聯(lián)用自制的具有皮安水平電流檢出能力的電化學(xué)測(cè)量系統(tǒng)以及寬場(chǎng)超分辨光學(xué)顯微鏡，搭建了一套高效的電致化學(xué)發(fā)光控制、測(cè)量和成像系統(tǒng)。首次實(shí)現(xiàn)了單分子電致化學(xué)發(fā)光信號(hào)的寬場(chǎng)空間成像；并在此基礎(chǔ)上成功突破了光學(xué)衍射極限，第一次實(shí)現(xiàn)了電致化學(xué)發(fā)光的超分辨成像。這項(xiàng)單分子電致化學(xué)發(fā)光顯微鏡技術(shù)不需要光激發(fā)即可實(shí)現(xiàn)單分子超分辨成像，有望影響化學(xué)測(cè)量和生物成像領(lǐng)域的應(yīng)用。

教科書上的化學(xué)反應(yīng)都是以單分子形式進(jìn)行概念描述，但傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)中得到卻是大量分子的平均結(jié)果。單分子實(shí)驗(yàn)是從本質(zhì)出發(fā)解決許多基礎(chǔ)科學(xué)問題的重要途徑之一，是研究方法的質(zhì)變。這也是化學(xué)測(cè)量學(xué)面臨的一個(gè)極限挑戰(zhàn)。

電致化學(xué)發(fā)光過程中，為什么難以開展單分子信號(hào)的捕捉呢？這主要是因?yàn)閱畏肿臃磻?yīng)控制難、追蹤難、檢測(cè)難。馮建東介紹：“單分子化學(xué)反應(yīng)伴隨的光、電、磁信號(hào)變化非常微弱，而且化學(xué)反應(yīng)過程和位置具有隨機(jī)性，很難控制和追蹤?！?/span>

圖1：?jiǎn)畏肿与娭禄瘜W(xué)發(fā)光信號(hào)的時(shí)空隔離和隨機(jī)性。

為此，浙大科研人員搭建了靈敏的探測(cè)系統(tǒng)，將電壓施加、電流測(cè)量、光學(xué)成像同步起來，通過時(shí)空孤立“捕捉”到了單分子反應(yīng)后產(chǎn)生的發(fā)光信號(hào)。“具體從空間上通過不斷稀釋，控制溶液中的分子濃度實(shí)現(xiàn)單分子空間隔離。時(shí)間上，通過快速照片采集，最高在1秒內(nèi)拍攝1300張，消除鄰近分子間的相互干擾?！辈┦可饾?rùn)介紹到。

利用這套光電控制和測(cè)量平臺(tái)，浙大科研團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了單分子電致化學(xué)發(fā)光反應(yīng)的直接寬場(chǎng)成像?！坝捎诓恍枰庠醇ぐl(fā)，這一成像的特點(diǎn)在于背景幾近于零，這種原位成像將為化學(xué)和生物成像領(lǐng)域提供新的視野?！?/span>

顯微鏡是物質(zhì)科學(xué)和生命科學(xué)研究的重要研究工具，傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡在數(shù)百納米以上的尺度工作，而高分辨電鏡和掃描探針顯微鏡則可以揭示原子尺度?！霸谶@個(gè)標(biāo)尺中，能夠用于原位、動(dòng)態(tài)和溶液體系觀測(cè)幾個(gè)納米到上百納米這一尺度范圍的技術(shù)仍然非常有限?！瘪T建東提到，主要原因在于光學(xué)成像分辨力不足，受到光學(xué)衍射極限限制。為此，馮建東團(tuán)隊(duì)接著著手從時(shí)空孤立的單分子信號(hào)實(shí)現(xiàn)電致化學(xué)發(fā)光的超分辨成像。

受到熒光超分辨顯微鏡（2014年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)）的啟發(fā)，浙大研究者利用通過空間分子反應(yīng)定位的光學(xué)重構(gòu)方法進(jìn)行成像。這就好比當(dāng)人們夜晚抬頭看星星時(shí)，可以通過星星的“閃爍”將離得很近的兩顆星星區(qū)分開一樣?！盎瘜W(xué)反應(yīng)的隨機(jī)性，通過空間上的發(fā)光位置定位，再把每一幀孤立分子反應(yīng)位置信息疊加起來，構(gòu)建出化學(xué)反應(yīng)位點(diǎn)的‘星座’。 ”

 圖2：?jiǎn)畏肿与娭禄瘜W(xué)發(fā)光顯微鏡在微納結(jié)構(gòu)成像上的論證。

馮建東說，為了驗(yàn)證這一成像方法的可行性以及定位算法的準(zhǔn)確性，團(tuán)隊(duì)通過微納加工的方法在電極表面制造了一個(gè)條紋圖案作為已知成像模板，并對(duì)之進(jìn)行對(duì)比成像。單分子電致化學(xué)發(fā)光成像后的結(jié)果與該結(jié)構(gòu)的電鏡成像結(jié)果結(jié)構(gòu)上高度吻合，證明了成像方法的可行性。單分子電致化學(xué)發(fā)光成像將傳統(tǒng)上數(shù)百納米的電致化學(xué)發(fā)光顯微成像空間分辨率提升到了前所未有的24納米。

圖3：?jiǎn)畏肿与娭禄瘜W(xué)發(fā)光顯微鏡固定（死）細(xì)胞成像。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)而將該技術(shù)應(yīng)用于生物細(xì)胞顯微成像，不需要標(biāo)記細(xì)胞結(jié)構(gòu)本身意味著電致化學(xué)發(fā)光成像對(duì)細(xì)胞可能是潛在友好的，因?yàn)閭鹘y(tǒng)使用的標(biāo)記可能會(huì)影響細(xì)胞狀態(tài)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以細(xì)胞的基質(zhì)黏附為對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行單分子電致化學(xué)發(fā)光成像，觀察其隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化。成像結(jié)果與熒光超分辨成像可以進(jìn)行關(guān)聯(lián)成像對(duì)比，定量上表現(xiàn)出可以同熒光超分辨顯微鏡相媲美的空間分辨率，同時(shí)該技術(shù)避免了激光和細(xì)胞標(biāo)記的使用。

圖4：?jiǎn)畏肿与娭禄瘜W(xué)發(fā)光顯微鏡活細(xì)胞成像。

未來，這項(xiàng)顯微技術(shù)將作為一項(xiàng)研究工具為化學(xué)反應(yīng)位點(diǎn)可視化、單分子測(cè)量、化學(xué)和生物成像等領(lǐng)域提供新的可能，具備廣泛的應(yīng)用前景。在同一期上，《自然》期刊專門邀請(qǐng)了領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)這一突破性技術(shù)的前景進(jìn)行了亮點(diǎn)評(píng)述和報(bào)道。

該研究受到了國(guó)家自然科學(xué)基金委（項(xiàng)目號(hào)：21974123）、浙江省自然科學(xué)基金委（項(xiàng)目號(hào)：LR20B050002）、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)校長(zhǎng)專項(xiàng)（項(xiàng)目號(hào)：2019XZZX003-01）和浙江大學(xué)百人計(jì)劃的經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03715-9