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近期，首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院王玉記教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Nanobiotechnology》上發(fā)表題為“A dual-targeting ruthenium nanodrug that inhibits primary tumor growth and lung metastasis via the PARP/ATM pathway”的研究論文。該研究報(bào)道了一種新的雙靶向釕絡(luò)合物2b，通過(guò)增強(qiáng)滲透性和保留性效應(yīng)以及轉(zhuǎn)鐵蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體相互作用來(lái)靶向腫瘤位點(diǎn)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤原位生長(zhǎng)和抗轉(zhuǎn)移特性。藥學(xué)院博士研究生盧玉為第一作者，王玉記教授為通訊作者。

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥類型，順鉑等鉑類抗腫瘤藥物是肺癌治療中應(yīng)用最廣的廣譜抗腫瘤藥物，但其不良反應(yīng)嚴(yán)重，亟待新的鉑替代藥物。與鉑同主族的金屬釕(Ⅱ)絡(luò)合物NAMI-A副作用相對(duì)較小，在I期臨床中顯示出抑制毛細(xì)血管新生和抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移的活性，但并未能抑制原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)，因而，如何把釕絡(luò)合物再連接上具有抗腫瘤生長(zhǎng)特性的活性成分、使其具備抗腫瘤原位生長(zhǎng)及抗轉(zhuǎn)移“雙活性”的藥物，成為腫瘤藥開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)。

王玉記教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事抗腫瘤血栓藥及納米藥物的設(shè)計(jì)、合成和藥效學(xué)研究。團(tuán)隊(duì)前期研究顯示，中藥有效成分咔啉生物堿具有抗腫瘤活性，同時(shí)也有部分文獻(xiàn)提示，將咔啉與釕(II)絡(luò)合獲得的一系列絡(luò)合物具有抗原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)的作用，但如何將該類藥物開(kāi)發(fā)成抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移特性的雙靶向藥物呢？團(tuán)隊(duì)從主動(dòng)靶向與被動(dòng)靶向相結(jié)合以及四價(jià)釕前藥的角度出發(fā)，設(shè)計(jì)并制備了雙靶向釕（IV）絡(luò)合物2b。通過(guò)增強(qiáng)滲透性和保留性（EPR）效應(yīng)以及轉(zhuǎn)鐵蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TF/TFR）相互作用來(lái)靶向腫瘤部位。TF是一種控制細(xì)胞外鐵水平的糖蛋白，可逆地結(jié)合多價(jià)離子，包括鐵、銅、鈷和釕。癌細(xì)胞中的TFR表達(dá)比正常細(xì)胞高100倍。這種絡(luò)合物由釕絡(luò)合咔啉羧酸和四個(gè)氯離子組成，可自組裝形成球狀納米顆粒，氯離子作為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合單元同時(shí)咔啉羧酸的引入可以增強(qiáng)釕絡(luò)合物的DNA結(jié)合能力。在Lewis 肺癌小鼠模型中，該絡(luò)合物顯著靶向累積在原發(fā)腫瘤組織中，且明顯抑制原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移。機(jī)制研究顯示，該釕絡(luò)合物可選擇性進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核、并與DNA相互作用，引起DNA的斷裂以及修復(fù)障礙，從而引發(fā)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡；另一方面，該絡(luò)合物也可以抑制毛細(xì)血管新生，從而抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移。藥代動(dòng)力學(xué)及體內(nèi)安全性評(píng)價(jià)研究表明，釕絡(luò)合物主要存在于血漿中，并且不會(huì)引起骨髓抑制及肝/腎毒性。

上述研究為鉑替代藥物以及抗腫瘤原位生長(zhǎng)及抗轉(zhuǎn)移“雙活性”藥物的研發(fā)開(kāi)辟了新思路，為肺癌治療提供了一種新的候選藥物。

該研究獲得北京市高校高水平人才引進(jìn)與培養(yǎng)項(xiàng)目-北京長(zhǎng)城學(xué)者項(xiàng)目（CIT&TCD 20180332）資助。

王玉記，首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，主要從事抗腫瘤、抗血栓等藥物的設(shè)計(jì)、合成和藥效學(xué)研究。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人曾主持科技部863青年科學(xué)家項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目等。已在國(guó)際期刊發(fā)表論文60余篇，作為第一作者或責(zé)任作者發(fā)表文章17篇；申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專利340余項(xiàng)，其中111項(xiàng)授權(quán)；申請(qǐng)1項(xiàng)美國(guó)專利并獲授權(quán)。獲得北京長(zhǎng)城學(xué)者項(xiàng)目、北京市科技新星，北京市高創(chuàng)計(jì)劃“青年拔尖人才”項(xiàng)目等十余項(xiàng)省部級(jí)以上項(xiàng)目資助，現(xiàn)有專利轉(zhuǎn)化一項(xiàng)，合同金額300萬(wàn)元。

參考資料：http://news.ccmu.edu.cn/syyw_12977/111111.htm