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近二十年，腫瘤免疫治療被認為是治療晚期和轉(zhuǎn)移性腫瘤最有效的新方法之一，該療法通過緩解腫瘤微環(huán)境的免疫抑制現(xiàn)象，刺激機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活力，從而取得顯著療效。但是許多腫瘤細胞在免疫逃逸的過程中通常表現(xiàn)為低抗原性，使得體內(nèi)免疫細胞難以識別腫瘤抗原而發(fā)揮療效。近十年的研究顯示，一些抗癌藥物或物理手段不僅能殺死腫瘤細胞，還會促進腫瘤抗原的暴露，提高腫瘤細胞的免疫原性，有利于免疫系統(tǒng)的識別，這一現(xiàn)象被稱為免疫原性細胞死亡（ICD）。然而，腫瘤細胞在發(fā)生ICD的同時，會伴隨大量ATP的釋放，當其被胞外核苷酶代謝后，最終會生成大量腺苷（ADO），與廣泛存在于各種免疫細胞表面的2A型腺苷受體（A2AR）結(jié)合后，激活免疫細胞的免疫抑制通路，加劇腫瘤免疫抑制微環(huán)境。因此，ICD誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫和ADO介導(dǎo)的免疫抑制之間的矛盾是一個巨大的挑戰(zhàn)。

杜永忠教授致力于新型納米給藥系統(tǒng)的開發(fā)及腫瘤靶向免疫治療研究，課題組近年來在Angewandte Chemie International Edition、Nano Letters、Biomaterials、 Journal of Controlled Release、ACS Applied Materials & Interface等國際著名期刊發(fā)表多項原創(chuàng)性工作。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上，針對上述矛盾，設(shè)計了一種共載ICD誘導(dǎo)劑阿霉素和A2AR拮抗劑SCH 58261的溫敏性膠束，并在表面修飾E-選擇素，靜脈注射后可在E-選擇素的介導(dǎo)下粘附在白細胞的表面，隨白細胞一同遷移至腫瘤部位，實現(xiàn)納米粒的腫瘤高度富集，還解決了人工合成納米粒易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)捕獲、難以穿透生物屏障等問題。

研究結(jié)果表明，E-選擇素修飾的載藥膠束靜脈注射后，可在血液循環(huán)中迅速粘附于白細胞表面，通過“搭乘白細胞的便車”實現(xiàn)腫瘤高效靶向。積累在腫瘤部位的載藥膠束在局部微波熱療的刺激下實現(xiàn)藥物的快速釋放，所釋放的阿霉素在阻滯腫瘤細胞周期的同時，還可以誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生ICD，激活機體的腫瘤特異性細胞免疫，而SCH 58261通過有效拮抗各種免疫細胞表面的A2AR，緩解腫瘤免疫抑制微環(huán)境，最終實現(xiàn)化療和免疫治療的協(xié)同抗腫瘤作用。

本研究利用溫敏性膠束共載ICD誘導(dǎo)劑和A2AR拮抗劑，利用白細胞為運載工具，實現(xiàn)藥物的腫瘤高效靶向，在提高腫瘤免疫原性的同時，緩解免疫抑制微環(huán)境，為腫瘤治療提供了一種雙管齊下的策略。

本課題受到國家重點研發(fā)計劃“政府間國際科技創(chuàng)新合作”項目和浙江省自然科學(xué)基金重大項目的支持。本文第一作者為2016級博士生祁菁和2017級博士生金斐旸，通訊作者為我院杜永忠教授和徐曉玲博士、浙大麗水醫(yī)院紀建松教授和浙大醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院吳李鳴教授。

參考資料：http://www.cps.zju.edu.cn/2021/0812/c26425a2414842/page.htm