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  復旦大學藥學院邵黎明課題組與中科院上海藥物所劉景根研究組所組成的研究團隊近期在新型kappa受體激動劑的研究領域取得重要進展。新型kappa受體激動劑SLL-1206的發(fā)現(xiàn)為豐富現(xiàn)有kappa受體激動劑的結(jié)構(gòu)類型、分離kappa受體激動劑的藥效與中樞副作用提供了啟示，同時也為尋找具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的新型非成癮性強效鎮(zhèn)痛候選藥物奠定了物質(zhì)基礎。相關成果以全文形式發(fā)表在藥物化學領域國際權(quán)威期刊Journal of Medicinal Chemistry（原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01082）。

       臨床上對頑固性疼痛治療藥物存在明確的未滿足需求。嗎啡、哌替啶等阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果可靠，但因在呼吸抑制、成癮等嚴重不良反應，用藥受到限制。阿片kappa受體是具有前景的非成癮性鎮(zhèn)痛藥物研究靶點之一，早前發(fā)現(xiàn)的芳香乙酰乙二胺類kappa受體激動劑的強鎮(zhèn)痛效果已在臨床試驗得到驗證，但因焦慮、鎮(zhèn)靜及幻覺等中樞副作用問題，無法成為安全有效的臨床鎮(zhèn)痛藥物。為尋找中樞安全性更好的新型kappa受體激動劑，研究團隊以前期研究發(fā)現(xiàn)的高選擇性kappa受體激動劑020ACP（Li, et al, ACS Chem Neurosci, 2017）、SLL-039（Xiao, et al, J Med Chem, 2019）及相關化合物構(gòu)效關系研究（Sun et al, Bioorg Med Chem, 2018; Liu, et al. ACS Chem Neurosci, 2021）為基礎，選擇安全性、焦慮副作用表現(xiàn)有優(yōu)勢的環(huán)氧嗎啡喃類結(jié)構(gòu)為母核，與此前研究確立的低鎮(zhèn)靜性7α-氨苯去甲蒂巴因骨架相結(jié)合，引入適當?shù)目臻g位阻降低對mu和delta阿片受體活性以便提高對kappa受體作用的專一性，利用支鏈的剛?cè)嶙儞Q改善水溶解性及生物利用度，經(jīng)兩輪分子設計、合成、生物活性篩選及評價，發(fā)現(xiàn)新型高選擇性kappa受體激動劑SLL-1206。

       在現(xiàn)有的SLL-1206研究工作的基礎上，研究團隊正在積極完善相關的藥效學及安全性評價，推動該化合物的臨床前轉(zhuǎn)化潛力評估工作。       SLL-1206除在體外具有選擇性、強效完全kappa受體激動作用外，在小鼠熱板、扭體試驗中也表現(xiàn)出明顯強于嗎啡的鎮(zhèn)痛活性，其體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性通過激動kappa受體介導。在中樞副作用方面，SLL-1206在小鼠條件位置厭惡（Conditioned Place Aversion）焦慮模型、自主活動（Locomotor Activity）鎮(zhèn)靜模型試驗中的表現(xiàn)相比于典型kappa受體激動劑U50,488H具有明顯的優(yōu)勢。

       復旦大學藥學院藥物化學系2017級碩士生何倩、2017級博士生劉笑和中科院上海藥物所2017級博士生魏園園為本文的共同第一作者；復旦大學藥學院邵黎明教授和李煒副教授、中科院上海藥物所劉景根研究員和王瑜珺研究員任本文的共同通訊作者。相關研究工作得到了中科院先導專項、國家自然科學基金和中科院青促會項目的資助。

參考文獻

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2.Liu X, Ye R.R., Kong L.H., et al. An Exploration of the SAR Connection Between Morphinan and Arylacetamide-based κ Opioid Receptor (κOR) Agonists using the Strategy of Bridging. ACS Chem NeuroSci, 2021, 12(6), 1018-1030. DOI: 10.1021/acschemneuro.1c00034

3.Xiao L, Wang Y.J., Zhang M.M., et al. Discovery of a highly selective and potent kappa opioid receptor agonist from N-cyclopropylmethyl-7α-phenyl- 6,14-endoethano-tetrahydronorthebaines with reduced central nervous system (CNS) side effects navigated by the message-address concept. J Med Chem,2019, 62(24): 11054-11070. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00857

4.Sun HJ, Wang YH, Yuan CM et al. 7β-methyl substituent is a structural locus associated with activity cliff for nepenthone analogues. Bioorg Med Chem, 2018, 26 (14), 4254-4263. DOI: 10.1016/j.bmc.2018.07.020

5.Li W, Long JD, Qian YY, et al. The pharmacological heterogeneity of nepenthone analogs in conferring highly selective and potent κ-opioid agonistic activities. ACS Chem NeuroSci, 2017, 8 (4), 766–776. DOI: 10.1021/acschemneuro.6b00321

課題組簡介：

邵黎明課題組：邵黎明教授課題組長期從事鎮(zhèn)痛藥物與阿片受體配基的研究工作。在朱淬礪教授、仇綴百教授以及邵黎明教授的領導下，，復旦大學藥學院藥物化學系先后完成了納曲酮、納洛酮、布托啡諾、美普他酚等低非成癮性阿片類藥物的合成工藝研究，設計并發(fā)現(xiàn)了α-CAO、A-CAO、氨苯蒂巴因、020ACP、SLL-039等多種結(jié)構(gòu)新穎、藥理性質(zhì)多樣的新型小分子結(jié)構(gòu)。

劉景根研究組：劉景根研究員領導的課題組長期從事阿片類藥物成癮神經(jīng)生物學機制研究和低成癮性阿片類鎮(zhèn)痛藥和戒毒藥物開發(fā)，在Mol Psychiatry, Embo Mol Med, J Neurosci和J Med Chem等國際學術期刊上發(fā)表相關研究論文60余篇，申請多項專利。

參考資料：https://spfdu.fudan.edu.cn/16/46/c28478a398918/page.htm