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2022年1月6日，南方科技大學生物系、冷凍電鏡中心研究教授王培毅團隊聯(lián)合中國科學院微生物研究所等單位在國際頂級學術(shù)期刊《細胞》（Cell）雜志在線發(fā)表了題為“Receptor binding and complex structures of human ACE2 to spike RBD from Omicron and Delta SARS-CoV-2”的研究論文，首次解析了新冠病毒兩個關(guān)鍵突變株Omicron 和Delta RBD區(qū)（關(guān)鍵受體結(jié)合區(qū)）與人ACE2（hACE2）的復合物結(jié)構(gòu)，闡明了其相互作用的分子機制。

王培毅和中國科學院微生物研究所高福院士、研究員齊建勛為論文共同通訊作者。中國科學院微生物研究所博士后韓鵬程、中國科學院微生物研究所博士生李霖杰、南方科技大學冷凍電鏡中心博士后劉升、上海同步輻射光源研究員汪啟勝和中國科學院大學與澳門大學聯(lián)合培養(yǎng)博士生張弟為論文共同第一作者。我校生物系、冷凍電鏡中心是第一作者和第一通訊單位。

新冠病毒突變株Omicron和Delta目前是世界衛(wèi)生組織定義的五種“關(guān)切變異株（VOC）”中最重要的兩種。Omicron已在128個國家和地區(qū)出現(xiàn)，因此引起了全球廣泛關(guān)注，其突變株刺突S蛋白上最關(guān)鍵的受體結(jié)合域RBD攜帶高達15個氨基酸突變，涵蓋了Alpha、Beta、Gamma突變株具備的所有特征。Delta變異株是迄今發(fā)現(xiàn)的最具傳播性的新冠變異株。深入理解Omicron和Delta突變株的識別受體和入侵細胞的機制是疫苗和藥物研發(fā)的關(guān)鍵基礎(chǔ)。

研究團隊首先通過流式細胞分析、表面等離子共振和假病毒入侵實驗等定性、定量的研究方法，評估了五種VOC與hACE2的結(jié)合能力和假病毒感染能力。研究團隊發(fā)現(xiàn)，與新冠病毒原型毒株（GISAD: EPI_ISL_402119）相比，Omicron 和Delta突變株的RBD與hACE2的結(jié)合能力沒有明顯變化。為進一步探明Omicron RBD 和Delta RBD 與hACE2相互作用的分子機制，研究團隊解析了Omicron RBD/hACE2復合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（3.4 ?）和X-射線晶體結(jié)構(gòu)（3.0 ?），同時還獲得了Delta RBD/hACE2復合物的X-射線晶體結(jié)構(gòu)（3.35 ?）（見圖）。結(jié)構(gòu)分析表明，Omicron RBD上的Q493R和Q498R的突變使其周圍的相互作用網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了重排，K417N, G446S, E484A, G496S和 Y505H突變均削弱了Omicron RBD與hACE2的結(jié)合能力，N501Y的突變使其與hACE2上的Y41位形成 π-π相互作用而增強其與hACE2的親和力。Delta RBD上的兩個突變位點，L452R和T478K，從結(jié)構(gòu)上看，兩個位點不影響其與hACE2的結(jié)合，但是可能會影響抗體的結(jié)合，對部分現(xiàn)有抗體產(chǎn)生免疫逃逸。

本研究揭示了目前最受關(guān)注的兩個新冠突變株Omicron和Delta的RBD與hACE2相互作用的分子機制，為疫苗研發(fā)和藥物篩選奠定了分子基礎(chǔ)。

圖1.Omicron RBD 和Delta RBD與hACE2復合物結(jié)構(gòu)

該研究得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、深圳市科技創(chuàng)新委員會基金、南方科技大學校長卓越博士后等項目的資助。該研究主要數(shù)據(jù)收集和處理工作均在南方科技大學冷凍電鏡中心完成，并得到南科大生物系和冷凍電鏡中心多位老師的大力支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.001