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目前，我國有約1.2億糖尿病患者，傳統(tǒng)糖尿病藥物對于空腹血糖降低效果不佳。肝糖異生作用的異常活躍是導致糖尿病患者血糖水平持續(xù)較高的主要原因之一，更是患者出現(xiàn)空腹高血糖的主要元兇。肝臟中關鍵的CREB/CRTC2轉錄復合物介導的肝糖異生作用是機體血糖升高的主要途徑之一。CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑可調(diào)控下游糖異生相關基因的表達，通過抑制糖異生降低空腹血糖。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所與復旦大學、南京中醫(yī)藥大學合作在糖尿病新靶點CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑研究方面取得重要進展。該項成果于2022年1月11日以“A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex”為題發(fā)表在國際知名期刊Nature Communications上。

　　在該研究中，研究人員首次驗證了巴西蜂膠中的主要成分阿匹地靈C（artepillin C）能夠抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，并且同時降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰島素敏感性，降低體內(nèi)的血脂水平。通過體內(nèi)外實驗，驗證天然產(chǎn)物阿匹地靈C通過與CREB結合，阻斷CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，調(diào)控糖異生相關基因的表達，進而發(fā)揮降低空腹血糖的治療效果。

　　為了提高天然產(chǎn)物阿匹地靈C對CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用和成藥性，研究人員綜合運用藥物化學多種結構優(yōu)化設計策略，進行CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑的構效關系研究和藥理活性評價。通過多輪結構優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑的先導化合物A57對CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用較強，IC₅₀達到0.74 μM，是天然產(chǎn)物阿匹地靈C抑制活性的30倍；化合物A57顯著抑制糖異生限速酶基因Pck1和G6pc的轉錄水平；口服給藥顯著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平，在CRTC2的KO小鼠上無降糖活性，進一步驗證了先導化合物A57的降糖作用機制。該研究工作為空腹血糖治療效果不佳的糖尿病患者提供了新靶標和新治療策略，先導化合物A57的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權的I類糖尿病藥物研究奠定了研究基礎。

　　復旦大學陳亞瓊和中國科學院上海藥物研究所的王江研究員為該文章共同第一作者；復旦大學劉浥教授、中國科學院上海藥物研究所柳紅研究員及南京中醫(yī)藥大學胡立宏教授為該文章的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學基金、中國科學院先導專項和上海市科委基金等項目的資助。

示意圖

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27533-9