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中(大)環(huán)骨架分子的催化不對稱合成一直是有機(jī)合成化學(xué)研究的難點(diǎn)和前沿，而恰恰這類結(jié)構(gòu)是眾多藥物及其中間體的核心結(jié)構(gòu)單元，其中具有[3.3.1]結(jié)構(gòu)的氮雜八元橋環(huán)是吲哚生物堿家族中一類重要核心骨架，研究表明該類骨架衍生物具有抗癌、抗抑郁和鎮(zhèn)靜等作用。這類化合物早期是從稀有天然植物和海洋生物中提取，但這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足現(xiàn)實(shí)需求。目前人工合成手性[3.3.1]氮雜八元橋環(huán)化合物主要依賴于從手性起始原料通過全/半合成策略或者借助手性輔基經(jīng)過多步反應(yīng)得到，該方法具有反應(yīng)步驟長、條件苛刻和原子經(jīng)濟(jì)性差等缺點(diǎn)。催化不對稱合成[3.3.1]型類天然產(chǎn)物骨架的方法至今未見報道，這主要?dú)w結(jié)于[3.3.1]氮雜八元橋環(huán)分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特且剛性、而且具有多個立體中心，經(jīng)過簡單的起始原料一步（一鍋）構(gòu)建該類手性結(jié)構(gòu)具有重大挑戰(zhàn)。

四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院王天利課題組一直致力于手性肽-季鏻鹽催化的不對稱合成化學(xué)研究，開發(fā)了一系列新型高效的手性肽-季鏻鹽催化劑，并成功用于若干富有挑戰(zhàn)的有機(jī)反應(yīng)中（例如Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 7425-7430；Angew.Chem. Int.Ed. 2021, 60, 14921-14930；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19860-19870等）。針對上述科學(xué)問題并結(jié)合課題組前期在構(gòu)建手性[3.2.1]氮雜七元橋環(huán)的研究基礎(chǔ) (Sci. China Chem. 2020, 63, 1091-1099），最近該課題組首次利用雙功能季鏻鹽催化劑和路易斯酸接力催化策略，以季鏻鹽催化串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)得到七元橋環(huán)中間體，隨后路易斯酸促進(jìn)該中間體原位開環(huán)/擴(kuò)環(huán)，高效高立體選擇性的構(gòu)建了具有多個手性中心的[3.3.1]型氮雜八元橋環(huán)骨架。

該工作近期以“Asymmetric synthesis of N-bridged [3.3.1] ring systems by phosphonium salt/Lewis acid relay catalysis”為題發(fā)表在Nature Communications上（DOI: 10.1038/s41467-022-28001-8）。四川大學(xué)博士研究生譚建平為論文第一作者、碩士研究生李可晗和沈柏銘（南科大）為論文共同一作。王天利教授為本文第一通訊作者，四川大學(xué)為第一單位。特別感謝國家自然科學(xué)基金委、科技部、北京分子科學(xué)研究中心及四川大學(xué)的經(jīng)費(fèi)支持。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28001-8