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CMC是chemistry, manufacturing, and controls的縮寫，它包括的主要技術(shù)部門有三個(gè)：

Process chemistry，負(fù)責(zé)從化學(xué)合成前體（starting material）到原料藥（drug substance，又稱API）的部分；

Formulation，負(fù)責(zé)從原料藥到成藥的部分；

Analytical，負(fù)責(zé)著整個(gè)過程中所有的分析方法。

在這三個(gè)主要的技術(shù)部門之外，還有一些重要的非技術(shù)部門，例如Quality Assurance （QA），Outsourcing，Regulatory等等，在CMC project team里占有重要的地位。

CMC的職能有兩大方面，一是development，把從早期研發(fā)中得到的lead compound有效地轉(zhuǎn)化為可以上市的藥物；另一個(gè)是manufacturing，在臨床階段以及上市后，負(fù)責(zé)把藥物供給到臨床研究或者市場(chǎng)中去。這也就是為什么現(xiàn)在很多的支持CMC部分的contract organization把自己叫做CDMO，contract development and manufacturing organization。

下圖比較清晰地描述了CMC在藥物開發(fā)不同環(huán)節(jié)的作用：

CMC的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)組建一般是從late stage preclinical開始的。

企業(yè)里面，當(dāng)有一個(gè)lead compound，在preclinical 階段做了大量的研究，認(rèn)為這個(gè)化合物有潛力，有一定的數(shù)據(jù)可以支持安全性以及體內(nèi)外proof of concept的結(jié)果后，就會(huì)提交公司內(nèi)部申請(qǐng)立項(xiàng)。此時(shí)這個(gè)化合物就進(jìn)入到了development的階段，為了支持之后的生產(chǎn)和研發(fā)，公司就會(huì)組建CMC project team來接手。

通常來講，一個(gè)早期的CMC project team會(huì)有起碼7個(gè)成員，包括：

project lead，project manager，process lead，formulation lead，analytical

analytical lead，QA lead，和regulatory affairs lead。當(dāng)然，這些成員中的一些可能同時(shí)在幾個(gè)項(xiàng)目上，身兼數(shù)職。而每個(gè)lead身后，都有或大或小的團(tuán)隊(duì)來支持。當(dāng)項(xiàng)目進(jìn)行到后期，project team可能會(huì)加入新的成員，例如outsourcing，clinical supply，packaging and device等等。

在小分子化學(xué)領(lǐng)域，通常來講CMC team的第一個(gè)milestone就是做出來IND enabling tox batch。這個(gè)是第一個(gè)API batch，用來供給 Phase 1 IND需要的GLP tox study，這個(gè)研究需要的材料是GMP生產(chǎn)的，而且合成路線最好是可以放大產(chǎn)量的路線。

與此同時(shí)，CMC team還要進(jìn)行合成工藝放大，早期劑型的研究，Phase appropriate 分析方法的建立和驗(yàn)證，以及著手準(zhǔn)備第一個(gè)phase 1 manufacturing campaign。因?yàn)樵诿绹?，IND submission是沒有批準(zhǔn)這一回事的，提交申請(qǐng)之后的 30天內(nèi)，如果FDA沒有回復(fù)，就可以立刻開展臨床試驗(yàn)，所以這段時(shí)間是非常緊迫的。（雖然FDA 不會(huì)issue approval notice for IND application，但是FDA什么時(shí)候發(fā)現(xiàn)問題都可以叫停你的trial。）

從這點(diǎn)也可以看出來，CMC團(tuán)隊(duì)的時(shí)間線完全是由臨床試驗(yàn)的計(jì)劃來決定的，從一定程度上來講，CMC在醫(yī)藥公司的地位多是那種只能成功不能失敗的角色。因?yàn)槿绻R床實(shí)驗(yàn)失敗了，人們會(huì)覺得是science還不夠好，或者運(yùn)氣不好。但是如果是CMC跟不上節(jié)奏，人們會(huì)覺得是水平不行。（無奈）

一旦臨床試驗(yàn)開始，CMC的主旋律就在development和manufacturing之間穿梭。用于臨床實(shí)驗(yàn)的藥物不夠了，就要趕緊生產(chǎn)以趕上進(jìn)度；在生產(chǎn)的間歇，需要加大力度研究生產(chǎn)條件的優(yōu)化，方法的優(yōu)化，合成路線的優(yōu)化，劑型的優(yōu)化等等。就analytical lead的職能來說，從分析方法設(shè)計(jì)，到validation，transfer，CRO management，再到生產(chǎn)過程的支持，batch release，stability以及在NDA，BLA filing過程中撰寫module 2&3非常寬泛。

如果一切順利，藥物通過臨床實(shí)驗(yàn)，要最終報(bào)批上市了，CMC也要參與。

Market application是一個(gè)龐大的package，來論證為什么這個(gè)藥可以上市，為什么其效益大于風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)過程具體來講就是提交上市申請(qǐng)，包括美國的NDA/BLA，歐洲的MAA，日本的JNDA等等。

現(xiàn)在大多數(shù)國家都加入了ICH (international committee for harmonization), 

中國去年也剛剛加入。加入ICH的國家的上市申請(qǐng)一般都會(huì)遵循CTD的格式，如下圖：

CTD就是common technical document，是一個(gè)文本模版，來規(guī)劃上市申請(qǐng)的每個(gè)部分都說些什么。其中最重要的為三個(gè)部分（Module 3，4，5）。可以看到，Module 3 講的是Quality，又叫CMC module。這個(gè)module論述以下幾點(diǎn)：這個(gè)藥是怎么做出來的，為什么要這么做，過程和結(jié)果是怎么控制的，藥物穩(wěn)定性怎么樣。

Module 3 中的所有內(nèi)容都需要CMC project team來完成，從主要章節(jié)的分工來講：

-Process chemistry負(fù)責(zé)3.2.s中關(guān)于生產(chǎn)的章節(jié)，來論述合成路線的設(shè)計(jì)，起始化合物的選擇，雜質(zhì)的控制，潛在致癌物的控制等等。

-Formulation負(fù)責(zé)3.2.p中關(guān)于生產(chǎn)的章節(jié)，論述輔料的選擇，劑型的設(shè)計(jì)，重金屬的控制等等。如果有成藥中間體，例如Spray dried dispersion，hot melt extrusion等等，也會(huì)放在3.2.p中討論。

-Analytical負(fù)責(zé)剩下所有的章節(jié)，在Module 3里，analytical的比重是最大的，因?yàn)樗械恼擖c(diǎn)都需要analytical data 來論證。同時(shí)analytical負(fù)責(zé)stability的部分，來論證原料藥的retest period以及成藥的保質(zhì)期。

（當(dāng)然每個(gè)公司的習(xí)慣不同，這些章節(jié)有時(shí)候是technical team來寫，regulatory team來review，有的是倒過來，但是兩個(gè)部門都會(huì)很具體的參與到討論中去。）

在NDA filing之后，CMC team需要準(zhǔn)備兩件事，PAI（pre-approval inspection）和response to regulatory questions。第一件事，PAI就是要把所有寫入FDA的數(shù)據(jù)歸納成冊(cè)，以備FDA來檢查的時(shí)候迅速的拿出來，同時(shí)還是一個(gè)查漏補(bǔ)缺的過程，做一些gap analysis。第二件事就是要準(zhǔn)備回答FDA的問題。因?yàn)樵趯徖淼倪^程中，F(xiàn)DA可能會(huì)有這樣那樣的問題，會(huì)在60天，90天，120天及以后的時(shí)間點(diǎn)向公司提出。公司一般有30天或者更短的時(shí)間回答。這些問題又時(shí)候能夠輕易的寫幾句話，有時(shí)候需要做實(shí)驗(yàn)，所以團(tuán)隊(duì)需要做好萬全的準(zhǔn)備回答問題。

在NDA approve之后，CMC的工作也還在繼續(xù)。上市后，commercial manufacturing以及post approval market surveilance也是CMC的職責(zé)。NDA之后的一年內(nèi)，項(xiàng)目會(huì)從development轉(zhuǎn)給commercial。

可以說，一個(gè)項(xiàng)目從頭到尾是很大的工程，一般project lead會(huì)一直跟進(jìn)，development的時(shí)間取決于therapeutic area，3-10年不等。但是因?yàn)槿藛T流動(dòng)的問題，project lead也會(huì)更換。