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廣東工業(yè)大學(xué)盧宇靖/張焜等設(shè)計(jì)新的小分子識(shí)別G-四鏈體及其體內(nèi)抗乳腺癌活性評(píng)價(jià)

來(lái)源:iNature      2022-02-21
導(dǎo)讀:2022年2月15日,廣東工業(yè)大學(xué)盧宇靖,張焜及香港理工大學(xué)Wing-Leung Wong共同通訊在Nucleic Acids Research(IF=17)在線發(fā)表題為“Rational design of small-molecules to recognize G-quadruplexes of c-MYC promoter and telomere and the evaluation of their in vivo antitumor activity against breast cancer ”的研究論文,該研究報(bào)告了一種基于非選擇性噻唑橙支架設(shè)計(jì)小分子的新方法,以提供與 G4 基序的側(cè)翼殘基和環(huán)的雙向和多位點(diǎn)相互作用,以獲得更好的選擇性。配體旨在在 G4 結(jié)合口袋中建立多位點(diǎn)相互作用。

來(lái)自人類(lèi) c-MYC 啟動(dòng)子和端粒的 DNA G4 結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是重要的藥物靶點(diǎn);然而,開(kāi)發(fā)基于小分子的熒光結(jié)合配體,在靶向這些 G4 結(jié)構(gòu)方面比其他類(lèi)型的核酸具有高度選擇性。

2022年2月15日,廣東工業(yè)大學(xué)盧宇靖,張焜及香港理工大學(xué)Wing-Leung Wong共同通訊在Nucleic Acids Research(IF=17)在線發(fā)表題為“Rational design of small-molecules to recognize G-quadruplexes of c-MYC promoter and telomere and the evaluation of their in vivo antitumor activity against breast cancer ”的研究論文,該研究報(bào)告了一種基于非選擇性噻唑橙支架設(shè)計(jì)小分子的新方法,以提供與 G4 基序的側(cè)翼殘基和環(huán)的雙向和多位點(diǎn)相互作用,以獲得更好的選擇性。配體旨在在 G4 結(jié)合口袋中建立多位點(diǎn)相互作用。

這種結(jié)構(gòu)特征可以使分子對(duì) c-MYC G4 的選擇性高于其他結(jié)構(gòu)。用 1H NMR 研究的配體-G4 相互作用可能表明與末端 G4的堆積相互作用。此外,與 BG4 的細(xì)胞內(nèi)共定位研究和與 BRACO-19 的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)可能表明細(xì)胞中配體的結(jié)合靶點(diǎn)很可能是 G4 結(jié)構(gòu)。此外,優(yōu)先結(jié)合 c-MYC 啟動(dòng)子或端粒 G4 的配體能夠顯著下調(diào) MCF-7 細(xì)胞中 c-MYC 和 hTERT 基因的表達(dá),并誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老和 DNA 損傷。該研究還證明了配體在攜帶 MCF-7 腫瘤的小鼠中的體內(nèi)抗腫瘤活性。

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脫氧核糖核酸 (DNA) 和核糖核酸 (RNA) 等核酸是重要的遺傳物質(zhì),在生命活動(dòng)中發(fā)揮著許多重要作用。核酸的結(jié)構(gòu)是復(fù)雜的,這是由于在不同條件下通過(guò)堿基之間的相互作用形成了各種高級(jí)結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)通常被認(rèn)為具有調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)的某些獨(dú)特功能,但與高級(jí)結(jié)構(gòu)相關(guān)的大多數(shù)生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。因此,對(duì) DNA 和 RNA 的高階結(jié)構(gòu)的研究是一個(gè)重要的研究課題,特別是在定量分析、特異性鑒定、基因組學(xué)開(kāi)發(fā)以及功能基因研究和應(yīng)用方面。在體內(nèi)實(shí)時(shí)識(shí)別任何特定類(lèi)型的 DNA 結(jié)構(gòu),例如 G-四鏈體 (G4),以監(jiān)測(cè)它們的結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)并研究它們?cè)诨罴?xì)胞中的生物活性是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。
人類(lèi)基因組中可能的 G4-DNA 基序數(shù)量可能達(dá)到 700,000 或更多。重要的是建立一種高選擇性的分子工具來(lái)區(qū)分細(xì)胞中的 G4-DNA 結(jié)構(gòu),以便在活細(xì)胞或體內(nèi)的某些條件下探測(cè)某些 G4-DNA 結(jié)構(gòu)的存在,并了解相關(guān)的 G4-DNA 結(jié)構(gòu)。然而,很難以高特異性預(yù)測(cè)和識(shí)別所有這些獨(dú)特的分子,因?yàn)?G4 結(jié)構(gòu)大多共享相同的鳥(niǎo)嘌呤四分體核心結(jié)構(gòu),盡管它們的環(huán)和 3'-和 5'-末端的側(cè)翼序列顯著不同。設(shè)計(jì)有靶向環(huán)和/或側(cè)翼序列和鳥(niǎo)嘌呤四聯(lián)體的官能團(tuán)的配體與其他類(lèi)型的核酸相比可以實(shí)現(xiàn)更好的與 G4 結(jié)構(gòu)的相互作用或區(qū)分。
近年來(lái),G4 結(jié)構(gòu)已成為發(fā)現(xiàn)體內(nèi)調(diào)節(jié)端粒維持、轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和翻譯功能的熱門(mén)研究課題。許多這些 G4 結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)是進(jìn)化保守的。在 c-MYC 啟動(dòng)子和端粒中形成的 G4 結(jié)構(gòu)的分子識(shí)別和穩(wěn)定被認(rèn)為是 G4 生物功能基礎(chǔ)研究和新型抗癌藥物設(shè)計(jì)的重要策略。越來(lái)越多的證據(jù)表明 c-MYC 啟動(dòng)子的 G4 結(jié)構(gòu),例如 Pu27,是癌癥研究的一個(gè)非常重要的靶標(biāo)。最近的一些研究發(fā)現(xiàn),c-MYC 致癌基因的表達(dá)與細(xì)胞增殖的增強(qiáng)和細(xì)胞分化的抑制密切相關(guān)。發(fā)現(xiàn)大約 20% 的人類(lèi)腫瘤與 c-MYC 過(guò)表達(dá)有關(guān)。
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文章模式圖(圖源自Nucleic Acids Research 
一些最近報(bào)道的穩(wěn)定 c-MYC 啟動(dòng)子 G4-DNA 的分子結(jié)合劑被發(fā)現(xiàn)能夠在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng),這支持 c-MYC 可能是一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)。核酸酶超敏反應(yīng)元件 III1 (NHE III1) 是一個(gè) 27 bp 序列 (Pu27),位于 c-MYC P1 啟動(dòng)子上游 -142 至 -115 bp,它控制 85-90% 的 c-MYC 轉(zhuǎn)錄。Pu27 的 DNA 序列富含鳥(niǎo)嘌呤,能夠形成熱力學(xué)穩(wěn)定的 G4 結(jié)構(gòu)。據(jù)報(bào)道,穩(wěn)定 Pu27 的 G4 結(jié)構(gòu)的陽(yáng)離子卟啉 (TMPyP4) 能夠降低 c-MYC 轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá),并抑制參與癌細(xì)胞增殖的下游基因的轉(zhuǎn)錄激活,例如hTERT、ODC 和 CDC25A 。這些生物學(xué)效應(yīng)可以通過(guò) G4 配體與 Pu27 的 G4 結(jié)構(gòu)的相互作用來(lái)中斷。
在過(guò)去的幾十年中,已經(jīng)報(bào)道了多種針對(duì)端粒 G4-DNA 的有效 G4 結(jié)合配體 。另一方面,關(guān)于靶向 c-MYC G4 用于活細(xì)胞或體內(nèi) G4 結(jié)構(gòu)的熒光識(shí)別、傳感和穩(wěn)定的配體的報(bào)道相對(duì)較少。用于細(xì)胞或體內(nèi) G4 分子識(shí)別和基礎(chǔ)研究的選擇性配體仍然有限。盡管已經(jīng)報(bào)道了一些通過(guò)熒光可視化方法在識(shí)別 c-MYC G4 方面表現(xiàn)出高選擇性的探針,但結(jié)構(gòu)區(qū)分的機(jī)制仍不清楚。
該研究在此報(bào)告了基于小分子的配體的合理設(shè)計(jì),用于通過(guò)熒光發(fā)光機(jī)制識(shí)別和可視化溶液和細(xì)胞中的 c-MYC G4-DNA 結(jié)構(gòu)。在本研究中,系統(tǒng)地展示了整合在噻唑橙支架中的每個(gè)取代基如何根據(jù)配體-G4 相互作用誘導(dǎo)的熒光信號(hào)來(lái)控制 G4 結(jié)構(gòu)選擇性。發(fā)現(xiàn)具有雙向和多位點(diǎn)相互作用系統(tǒng)的配體能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)c-MYC G4的高度選擇性。用 1H NMR 和分子模型研究了配體與 c-MYC G4-DNA 的可能相互作用模式。此外,與 BG4 的細(xì)胞內(nèi)共定位研究表明,配體對(duì) G4 結(jié)構(gòu)具有選擇性。這些新的 G4 配體還對(duì)一組人類(lèi)癌細(xì)胞表現(xiàn)出良好的細(xì)胞毒性,并表現(xiàn)出對(duì) MCF-7 乳腺癌的有效體內(nèi)抗腫瘤活性。

參考消息:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac090/6528910#



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