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輝瑞的新冠病毒Mpro蛋白酶抑制劑

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輝瑞（Pfizer）公司開發(fā)的新冠病毒Mpro蛋白酶抑制劑PF-07321332基于針對SAR病毒蛋白酶的候選分子。在新冠疫情發(fā)生后，輝瑞的研發(fā)人員對其進(jìn)行優(yōu)化，生成了可以口服的PF-07321332。它通過阻斷新冠病毒Mpro蛋白酶的活性，讓病毒的后續(xù)RNA復(fù)制過程無法進(jìn)行。在臨床試驗(yàn)中，這款蛋白酶抑制劑與抗病毒療法利托那韋（ritonavir）構(gòu)成的組合療法Paxlovid將患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低接近90%。它已經(jīng)獲得美國FDA的 ，用于治療輕度至中度的新冠疾病患者。

Arvinas的雌激素受體PROTAC降解劑

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Arvinas公司開發(fā)的雌激素受體（ER）PROTAC降解劑ARV-471是一款口服雙特異性分子。它可以將E3連接酶CRBN募集到ER附近，在ER上加上泛素標(biāo)簽，導(dǎo)致它們被蛋白酶體降解。在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性，HER2陰性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中， 顯示，ARV-471最高可將ER水平降低90%，在34名可以評估臨床獲益（包括確認(rèn)完全緩解，部分緩解，或疾病穩(wěn)定超過24周）的患者中，臨床獲益率為41%。輝瑞公司已經(jīng)與Arvinas公司達(dá)成研發(fā)合作，共同開發(fā)這款PROTAC蛋白降解療法。

Kronos Bio的CDK9抑制劑

圖片來源：參考資料[1]

Kronos Bio公司的KB-0742是一款具有高度選擇性的CDK9抑制劑。它來源于該公司的小分子微陣列（small molecule microarray）篩選技術(shù)。這一技術(shù)將不同的小分子固定在載玻片上，然后用它們發(fā)現(xiàn)能夠與之結(jié)合的蛋白或者蛋白復(fù)合體。這一技術(shù)可以幫助發(fā)現(xiàn)在生理相關(guān)的細(xì)胞裂解液環(huán)境下，與靶標(biāo)蛋白復(fù)合體結(jié)合的小分子化合物。

圖片來源：參考資料[2]

使用這一技術(shù)，該公司發(fā)現(xiàn)了能夠與雄激素受體替代剪接變體（AR-V）結(jié)合的小分子化合物。它能夠調(diào)節(jié)AR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。進(jìn)一步優(yōu)化生成了口服CDK9抑制劑KB-0742。它通過抑制CDK9的活性，可以降低致癌基因MYC的表達(dá)。它目前在1/2期臨床試驗(yàn)中用于治療攜帶MYC擴(kuò)增的實(shí)體瘤患者。去年11月公布的初步結(jié)果顯示，KB-0742具有較長的血漿半衰期，并且表現(xiàn)出劑量依賴性靶點(diǎn)抑制活性。

默沙東的口服PCSK9抑制劑

▲化合物44（圖片來源：參考資料[3]）

默沙東（MSD）開發(fā)的口服PCSK9抑制劑是一種大環(huán)多肽分子。它可以抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）之間的相互作用，從而讓更多的LDLR可以回到細(xì)胞表面，從血液中攝取更多的LDL膽固醇（LDL-C），降低LDL-C水平。在1期臨床試驗(yàn)中，該公司的候選療法MK-0616能夠?qū)DL-C水平降低約65%。 MK-0616的具體結(jié)構(gòu)尚未被正式發(fā)布，與之相關(guān)的化合物44的結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)布，在臨床前研究中它表現(xiàn)出與獲批PCSK9抗體類似的PCSK9結(jié)合能力。 獵藥人網(wǎng)站的評論指出，這類分子的發(fā)現(xiàn)代表了理性設(shè)計(jì)口服大環(huán)多肽分子的概念驗(yàn)證。

Mirat的KRAS G12D抑制劑

圖片來源：參考資料[1]

Mirati公司開發(fā)的MRTX1133是一款非共價(jià)可逆性KRAS G12D抑制劑，能夠與處于失活狀態(tài)和激活狀態(tài)的KRAS G12D突變體結(jié)合，并且表現(xiàn)出對KRAS G12D突變體的高度特異性，它對KRAS G12D的選擇性是野生型KRAS的1000倍以上。在針對多種癌癥類型的臨床前動(dòng)物研究中，MRTX1133顯著降低腫瘤大小，尤其是在胰腺癌腫瘤模型中，MRTX1133在8/11（73%）的胰腺癌模型中觀察到應(yīng)答。該公司計(jì)劃今年向美國FDA遞交IND申請。

武田的EGFR外顯子20插入突變抑制劑

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武田（Takeda）的口服酪氨酸激酶抑制劑mobocertinib是一款專門針對EGFR外顯子20插入突變設(shè)計(jì)的口服療法。它是一款共價(jià)抑制劑，能夠與EGFR活性位點(diǎn)的半胱氨酸797生成共價(jià)鍵，導(dǎo)致持續(xù)抑制EGFR的酶活性。

去年9月，它獲得美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

禮來靶向GLP-1R的分子膠

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禮來公司開發(fā)的LSN3318839是一款針對胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。它通過與GLP-1R結(jié)合，能夠?qū)⒃鰪?qiáng)全長GLP-1多肽和其效力較弱的代謝產(chǎn)物的活性。體外實(shí)驗(yàn)顯示，將LSN3318839與效力較弱的GLP-1代謝產(chǎn)物聯(lián)用，可以達(dá)到和全長GLP-1相似的葡萄糖依賴性胰島素分泌效果。在動(dòng)物模型中，LSN3318839作為單藥，或者與二肽基肽酶4抑制劑sitagliptin聯(lián)用，能夠顯著降低動(dòng)物的血糖水平。這些結(jié)果顯示，增強(qiáng)GLP-1R的活性可能達(dá)到降低高血糖的目標(biāo)。

Revolution Medicines的KRAS G12C抑制劑

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Revolution Medicines開發(fā)的RM-018是一款通過與KRAS G12C突變體的激活狀態(tài)相結(jié)合，抑制其活性的小分子抑制劑。KRAS突變體難于靶向的一個(gè)主要原因是它們表面沒有適合與小分子藥物結(jié)合的口袋。Revolution Medicines發(fā)現(xiàn)處于激活狀態(tài)的KRAS蛋白與伴侶蛋白cyclophilin A蛋白結(jié)合時(shí)，能夠形成一個(gè)可以被小分子藥物靶向的口袋。RM-018可以與cyclophilin A蛋白和KRAS G12C蛋白形成一個(gè)三元復(fù)合體，達(dá)到抑制KRAS G12C活性的效果。

因?yàn)檫@一作用機(jī)制與通常和KRAS G12C失活狀態(tài)結(jié)合的共價(jià)抑制劑（比如Lumakras和adagrasib）有很大差別。即使KRAS G12C突變體對Lumakras和adagrasib產(chǎn)生耐藥性，它們?nèi)匀豢赡苁艿絉M-018的抑制。

基因泰克的PI3Kα突變體降解劑

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羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司開發(fā)的inavolisib（GDC-0077）是一款靶向PI3Kα突變體的選擇性抑制劑。該公司在Cancer Discovery上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，inavolisib不但可以阻斷PI3Kα的活性，而且可以促進(jìn)PI3Kα突變體p110α催化亞基的降解。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致癌癥的PI3Kα突變會(huì)讓PI3Kα變得不穩(wěn)定，加快它們降解的過程。而inavolisib與突變體的結(jié)合讓它們更不穩(wěn)定，更容易被降解。這一雙重作用機(jī)制讓inavolisib具有更強(qiáng)的PI3Kα抑制效力。目前它在3期臨床試驗(yàn)中接受評估，與其它藥物聯(lián)用治療攜帶PI3KCA突變的HR陽性，HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

▲Inavolisib（GDC-0077）可以特異性降解PI3Kα突變體（圖片來源：基因泰克官網(wǎng)）

H3 Biomedicine的口服RNA剪接調(diào)節(jié)劑

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RNA剪接對細(xì)胞功能至關(guān)重要，細(xì)胞使用稱為剪接體（spliceosome）的復(fù)合體，催化RNA前體中內(nèi)含子的切除，將外顯子連接在一起生成成熟的RNA。許多血液癌癥細(xì)胞會(huì)在編碼剪接體亞基蛋白的一個(gè)等位基因上出現(xiàn)突變，這意味著它們更依賴于未發(fā)生突變的野生型等位基因的作用。H3 Biomedicine的在研療法H3B-8800是一款靶向剪接體SF3b復(fù)合體的口服RNA剪接調(diào)節(jié)劑。通過抑制SF3b復(fù)合體的作用，更為有效地殺死攜帶剪接體突變的腫瘤細(xì)胞。目前，這款RNA剪接調(diào)節(jié)劑在1期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，治療多種髓樣腫瘤。

Biocryst的口服激肽釋放酶抑制劑

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Biocryst開發(fā)的口服激肽釋放酶抑制劑Orladeyo（berotralstat）在2020年獲得 上市，用于預(yù)防成人和12歲以上兒科患者的遺傳性血管水腫（HAE）發(fā)作。這是首款預(yù)防HAE發(fā)作的口服非甾體治療選擇。

基因泰克的雌激素受體降解劑

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基因泰克的在研療法giredestrant（GDC-9545）是一款潛在“best-in-class” 選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。它具有獨(dú)特的作用機(jī)制，在降解雌激素受體（ER）之前就可以通過與它結(jié)合抑制它的功能，從而更好地抑制ER介導(dǎo)的基因表達(dá)。

在去年ESMO大會(huì)上公布的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，giredestrant作為新輔助療法，與CD4/6抑制劑palbociclib聯(lián)用，在早期ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者中，將與腫瘤增生相關(guān)的生物標(biāo)志物Ki67水平降低80%，顯著優(yōu)于活性對照組（67%，p=0.0222）。而且，接受治療第二周時(shí)25%的腫瘤出現(xiàn)細(xì)胞周期完全停滯，對照組這一數(shù)值為5.1%。

目前它在3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，與palbociclib聯(lián)用，治療ER陽性，HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

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參考資料：

[1] 2021 Small Molecules of the Year. Retrieved February 15, 2022, from https://drughunter.com/molecules-of-the-year/2021/

[2] Richters et al., (2021). Modulating Androgen Receptor-Driven Transcription in Prostate Cancer with Selective CDK9 Inhibitors. Cell Chemical Biology, https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.001

[3] Tucker, et al., (2021). A Series of Novel, Highly Potent, and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. J. Med. Chem, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01599

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