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兩年前，我們?cè)?jīng)一起敲開過(guò)西湖大學(xué)理學(xué)院張?bào)P駻實(shí)驗(yàn)室的大門。這位出生于中國(guó)、成長(zhǎng)于日本的年輕PI，對(duì)大自然如何就地取材，創(chuàng)造出無(wú)數(shù)能用作藥物的天然產(chǎn)物充滿了興趣。因?yàn)槿祟愂褂玫乃幬锝霐?shù)都是天然合成物，搞清楚這個(gè)創(chuàng)造過(guò)程，我們就可以自主、高效、快速地研發(fā)出所需的藥物。

當(dāng)時(shí)，他瞄準(zhǔn)的對(duì)象是聚酮類化合物，這是目前已知結(jié)構(gòu)和功能最多樣的天然化合物之一，且被廣泛應(yīng)用于藥物中。

芳香型聚酮的全景圖(示意圖）

兩年之后的今天，張?bào)P駻交出了第一張答卷——他們探究了細(xì)菌來(lái)源的芳香型聚酮化合物的進(jìn)化過(guò)程及其結(jié)構(gòu)多樣性，繪制出世界上首張芳香型聚酮的全景圖。正如化學(xué)家門捷列夫所貢獻(xiàn)的元素周期表，讓人類能夠有序認(rèn)識(shí)曾經(jīng)“無(wú)序”散亂的化學(xué)元素，并據(jù)此發(fā)現(xiàn)新的物質(zhì)，這張全景圖，也將為我們系統(tǒng)性揭示芳香型聚酮化合物更廣博的世界。

近日，該項(xiàng)成果發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition），論文的通訊作者為西湖大學(xué)理學(xué)院特聘研究員張?bào)P駻，共同第一作者為西湖大學(xué)博士生陳閃沖和助理研究員張馳。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202202286

大自然是位奇妙的“造物主”，造就了世界上千千萬(wàn)萬(wàn)形態(tài)各異的靈動(dòng)生命體。從花鳥魚蟲，到飛禽走獸，再到自然界的整體景觀……

張?bào)P駻實(shí)驗(yàn)室專注研究的，是大自然于微觀尺度上的“作品”：天然產(chǎn)物。比如治療皮炎的紅霉素，對(duì)付肺炎的氯霉素，應(yīng)對(duì)細(xì)菌感染的青霉素……這些耳熟能詳?shù)某Ｓ盟幤?，都是基于天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物衍生物。

“我們的目標(biāo)是搞清楚大自然是如何制造出這些天然產(chǎn)物的。“張?bào)P駻解釋說(shuō)，“就像制造一臺(tái)汽車，我們要搞清楚這條生產(chǎn)線上，工人是誰(shuí)，部件是哪些，他們是怎么把車身、內(nèi)飾、輪胎、大燈等組件組裝在一起，生產(chǎn)出一臺(tái)完整的車?！?/span>

張?bào)P駻這次挑戰(zhàn)的，就是聚酮化合物家族里的一類——細(xì)菌來(lái)源的芳香型聚酮化合物——它是許多重要藥物的核心成分，包括治療腫瘤的阿霉素和抗菌藥四環(huán)素，同時(shí)因?yàn)樗暮铣伞吧a(chǎn)線”很特殊、是多個(gè)酶協(xié)調(diào)負(fù)責(zé)合成產(chǎn)物，“預(yù)測(cè)”難度非常大。

為了高效揭開這類天然化合物合成的面紗，他們充分發(fā)揮了學(xué)科交叉的魅力。 

“傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法，即從動(dòng)植物、微生物中，一個(gè)一個(gè)分離鑒定出新的天然產(chǎn)物，逐個(gè)研究學(xué)習(xí)的方法，只能積累個(gè)別案例，無(wú)法高效給出答案。但生物信息學(xué)，即利用計(jì)算機(jī)搜索、處理和利用生物學(xué)數(shù)據(jù)的研究方法，給天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了曙光?！?/span>

張?bào)P駻進(jìn)一步解釋道：“現(xiàn)在，我們能夠生成、保存和分析海量數(shù)據(jù)，通過(guò)基因組序列數(shù)據(jù)，鎖定天然產(chǎn)物生物合成基因，去預(yù)測(cè)天然產(chǎn)物分子多樣性、豐度、以及其分布——也就是說(shuō)，更好地了解天然產(chǎn)物的合成機(jī)理及它們的‘現(xiàn)狀’?！?/span>

基于團(tuán)隊(duì)的前期研究與資料分析，張?bào)P駻團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，芳香型聚酮分子生物合成過(guò)程中， CLF（Chain Length Factor;鏈長(zhǎng)因子）這種酶發(fā)揮了關(guān)鍵作用。每個(gè)聚酮分子都需要這個(gè)酶，并且不同類型聚酮分子的CLF酶，會(huì)有不同的氨基酸序列。

鎖定對(duì)象，他們開啟了驗(yàn)證之旅。

第一步，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向167個(gè)已經(jīng)被研究過(guò)（即已表征）、已知曉天然產(chǎn)物對(duì)應(yīng)關(guān)系的基因簇（即細(xì)菌菌株中編碼生物合成酶的一列或幾類基因）。他們分析發(fā)現(xiàn)，這些基因簇中CLF蛋白的氨基酸序列的信息特征，正好對(duì)應(yīng)著不同的化合物的結(jié)構(gòu)特征；換句話說(shuō)，通過(guò)獲得CLF的基因信息，我們能夠預(yù)測(cè)最終合成的化合物類別。同時(shí)，同借助CLF這座“橋梁”，研究團(tuán)隊(duì)得出了一個(gè)能夠“拍板”該基因簇是否能產(chǎn)生不同化合物的計(jì)算方法及數(shù)值線，88%——簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，將兩個(gè)CLF的氨基酸序列作比較，88%以上都一樣的話，意味著它們最終合成產(chǎn)物化合物也是一樣的；但低于88%，則會(huì)產(chǎn)生不同化合物——換言之，我們能夠預(yù)測(cè)最終化合物的“唯一性”。圖1.  芳香聚酮天然產(chǎn)物的全球藍(lán)圖以及新分子發(fā)現(xiàn)示意圖。

圖片來(lái)源Angew. Chem.

????第二步，研究團(tuán)隊(duì)從公共基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中，進(jìn)一步提取了3254個(gè)細(xì)菌來(lái)源的芳香型聚酮化合物的生物合成酶的數(shù)據(jù)——這3254個(gè)酶，源自現(xiàn)今已被測(cè)序的全球所有的微生物（細(xì)菌）。接著，他們將第一步的研究辦法，應(yīng)用到了這3254個(gè)酶上，構(gòu)建出了描述“酶氨基酸序列-化合物結(jié)構(gòu)”對(duì)應(yīng)關(guān)系的全球“系統(tǒng)發(fā)育樹”（即圖2的細(xì)菌來(lái)源芳香型聚酮天然產(chǎn)物的全球藍(lán)圖）。同時(shí)，他們將細(xì)菌菌株信息納入圖表（即圖表上最外圈的圓環(huán)），進(jìn)而又得到了菌株與化合物之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

圖2. ?細(xì)菌來(lái)源芳香型聚酮天然產(chǎn)物的全景圖。圖片來(lái)源：Angew. Chem.

基于這張藍(lán)圖式的圖表，團(tuán)隊(duì)分析了芳香型聚酮的全球豐度、分布和結(jié)構(gòu)多樣性。所謂豐度，即每種聚酮化合物在這個(gè)“家族”中的豐富程度；分布，則為化合物是在哪些菌里存在；結(jié)構(gòu)多樣性，即為這類聚酮化合物，究竟有多少種不同形狀。由此，他們預(yù)估了自然界的總芳香型聚酮分子數(shù)量——也就是細(xì)菌來(lái)源芳香型聚酮天然產(chǎn)物的“人口數(shù)”，大約3000。

一張色彩絢麗的細(xì)菌來(lái)源芳香型聚酮天然產(chǎn)物全景圖，就此誕生。

但激動(dòng)的團(tuán)隊(duì)成員們，依然以科學(xué)探究的嚴(yán)謹(jǐn)精神保持了此刻的清醒，再做最后一步驗(yàn)證。他們把這張圖表“引入”現(xiàn)實(shí)——按圖索驥，利用這張芳香型聚酮全球藍(lán)圖，看看能否找到新的能夠產(chǎn)生新型芳香聚酮化合物的細(xì)菌。

論文一作之一的西湖大學(xué)博士生陳閃沖介紹說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)這張藍(lán)圖和進(jìn)一步的分析，篩選出了7種菌株；接著，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分析，鎖定了兩種能產(chǎn)生新型聚酮化合物的細(xì)菌。通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行菌株培養(yǎng)，他們?cè)谶@兩種菌株發(fā)酵后形成的最終產(chǎn)物中，均鑒定出了新型的芳香聚酮分子，包括從一株罕見嗜酸放線菌中分離得到了帶有新穎骨架的萘吡喃類化合物oryzanaphthopyran。這些發(fā)現(xiàn)，最終反過(guò)來(lái)佐證了本研究所取得的全景圖在這類天然產(chǎn)物研究中的實(shí)際價(jià)值。

圖3. 新穎芳香聚酮分子oryzanaphthopyran的發(fā)現(xiàn)

圖4.? 分離出穎骨架的萘吡喃類化合物oryzanaphthopyran的罕見嗜酸放線菌

????回顧兩年來(lái)的探索歷程，張?bào)P駻說(shuō)：“我們遇到的最大難題是如何把基因信息——我們所已有的數(shù)據(jù)，大規(guī)模地轉(zhuǎn)化為化學(xué)信息——即具體的聚酮化合物。基因數(shù)據(jù)，正如計(jì)算機(jī)的0和1，可以說(shuō)是‘?dāng)?shù)字密碼’；如何將它們與聚銅化合物（的結(jié)構(gòu)信息）進(jìn)行對(duì)應(yīng)，是比較難的?！?/span>

????總之，這項(xiàng)研究通過(guò)基因大數(shù)據(jù)分析，揭示了細(xì)菌來(lái)源芳香聚酮的全景圖，并參考利用這一宏觀地圖成功獲得了結(jié)構(gòu)新穎的芳香聚酮化合物，極大地提高了對(duì)最終合成的化合物預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度。事實(shí)上，這是天然產(chǎn)物研究歷史上首次達(dá)到的分子結(jié)構(gòu)層次分辨率的全球分析——“如果說(shuō)以前的研究是從遠(yuǎn)處判斷路上的車是什么顏色，我們的研究，相當(dāng)于可以預(yù)測(cè)是什么牌子的車，并且還能知道它是不是新車?！睆?bào)P駻說(shuō)。

????未來(lái)，張?bào)P駻團(tuán)隊(duì)期待這張全景圖可以為天然藥物的發(fā)現(xiàn)提供宏觀地圖和指南，從而促進(jìn)對(duì)細(xì)菌中芳香聚酮的全面探索和開發(fā)。

圖5.? 芳香型聚酮化合物的世界

圖集欣賞

形態(tài)各異的放線菌以及產(chǎn)生的芳香型聚酮化合物

天然產(chǎn)物化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室

天然產(chǎn)物化學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室針對(duì)天然產(chǎn)物的來(lái)源（誰(shuí)產(chǎn)生、如何產(chǎn)生）、全球多樣性（世界上有多少）、分子進(jìn)化理論與應(yīng)用（大自然如何創(chuàng)造分子多樣性，我們能否模仿進(jìn)化從而人工創(chuàng)造新分子）進(jìn)行研究，利用生物信息學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、有機(jī)合成、分析化學(xué)等一系列交叉學(xué)科手段（廣義的化學(xué)生物學(xué)手段）探索上述問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人張?bào)P駻與團(tuán)隊(duì)尤其在聚酮天然產(chǎn)物領(lǐng)域取得了多項(xiàng)創(chuàng)新性成果，2019年9月加盟西湖大學(xué)后已發(fā)表Angew. Chem, JACS, Mol. Catal., Eng. Microbiol., Methods Mol. Biol. 等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊論文論著，主持多項(xiàng)國(guó)家科研項(xiàng)目，對(duì)廣泛天然產(chǎn)物類別已開展了富有特色的天然產(chǎn)物研究。

詳情見實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)站:http://www.lihanzhanglab.net

實(shí)驗(yàn)室招聘崗位及要求

1. 助理研究員1名：要求具有生物信息學(xué)或天然產(chǎn)物相關(guān)研究背景與科研成果，協(xié)助指導(dǎo)博士生；

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實(shí)驗(yàn)室歡迎對(duì)天然產(chǎn)物化學(xué)、生物信息學(xué)、生物合成、酶催化、合成生物學(xué)等領(lǐng)域有強(qiáng)烈興趣的科研人員。有意向者請(qǐng)發(fā)郵件包括Cover Letter, CV至?zhanglihan@westlake.edu.cn。