過渡金屬催化Csp2-X化合物（X = 鹵素）與可烯醇化羰基化合物之間的對映選擇性交叉偶聯(lián)反應是構建Csp2-Csp3鍵的常用策略。目前，化學家已報道了多種成功的例子，如馬大為、Hartwig和Buchwald課題組一些開創(chuàng)性的研究，涉及使用含有手性配體的過渡金屬催化劑（如Cu和Pd）來實現(xiàn)對映選擇性的控制（Fig. 1a）。上述的策略，涉及Csp2-X鍵與Pd(0)或Cu(I)的氧化加成、配體交換和還原消除的過程，從而有效的構建Csp2-Csp3鍵。然而，由于Csp2-F鍵的鍵離解能高，導致此類氟化物很少用作偶聯(lián)底物。近年來，C-F鍵的活化已成為有機化學中的重要研究課題。該領域最成功的策略之一是使用過渡金屬介導或催化metal-Nu插入/β-F消除的過程。在過去的幾年中，雖然已成功開發(fā)出多種三氟、二氟烯烴C-F鍵活化的策略，但很少有文獻報道單氟烯烴C-F鍵活化的例子（Fig. 1b）。在此，南開大學資偉偉課題組開發(fā)了一種銅/鈀協(xié)同催化體系，實現(xiàn)了二烯基氟化物與醛亞胺酯的對映選擇性Csp2-Csp3偶聯(lián)反應，并獲得一系列手性α-烯基α-氨基酸衍生物（Fig. 1c）。實驗和計算研究表明，反應涉及獨特的Pd-H插入/烯丙基去氟化的過程。
首先，作者以二烯基氟化物E-1a與醛亞胺酯2a作為模型底物，進行了相關偶聯(lián)反應條件的篩選（Table 1）。當使用L11-Pd/L3-Cu作為協(xié)同催化體系，三乙胺作為堿，在THF溶劑中反應，能以86%的收率和99%ee獲得產(chǎn)物3aa。同時，反應的對映選擇性主要由手性Cu催化劑控制。
在獲得上述最佳反應條件后，作者對二烯基氟化物1的底物范圍進行了擴展（Fig. 2）。首先，當?shù)孜?/span>1中的R1為一系列含有不同電性取代的苯基、雜芳基時，均可順利與2a反應，獲得相應的產(chǎn)物3aa-3ma，收率為68-87%，ee為98->99%。其次，當?shù)孜?/span>1中的R1為環(huán)己基時，可以63%收率和94%ee獲得產(chǎn)物3na。同時，具有烯丙基BnO醚單元的底物，也能夠與體系兼容，獲得產(chǎn)物3oa，收率為60%，ee為99%。此外，1,4-二取代二烯基氟化物（R1 = Ph，R2 = Me），也是合適的底物，獲得50%收率和>99% ee的產(chǎn)物3pa。
緊接著，作者對醛亞胺酯底物2的范圍進行了擴展（Fig. 3）。首先，當?shù)孜?/span>2中的R4為甲基，R3為乙基、正丁基、苯乙基以及含有雜原子的烷基時，均可順利與1a反應，獲得相應的產(chǎn)物3ab-3ag，收率為45-71%，ee為88-96%。其次，當?shù)孜?/span>2中的R3為甲基，R4為乙基、異丙基和叔丁基時，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3ah-3aj，收率為65-85%，ee為91->99%。同時，由谷氨酸衍生的醛亞胺酯底物，也能夠順利反應，但由于酸性后處理導致反應進行了環(huán)化，從而獲得58%收率和92% ee的內酰胺產(chǎn)物3ak。α-氨基-γ-丁內酯衍生的亞胺底物也可與1a反應，獲得55%收率和98% ee的環(huán)化產(chǎn)物3al。此外，環(huán)狀酮亞胺酯和噁唑啉酯，也是合適的底物，如3am和3an。然而，苯丙氨酸衍生的醛亞胺酯2o（受空間位阻影響）與含有烯丙基的底物2p（可能受末端烯烴的部分異構化影響），未能順利反應。
同時，作者還對反應的實用性進行了研究（Fig. 4）。首先，將反應規(guī)模擴大至1 mmol以上時，可進一步降低催化劑的負載量，反應結果不受影響（Fig. 4a）。其次，(S)-3aa中的氨基經(jīng)Ts保護后，再于NBS/Na2CO3的乙腈溶劑中反應，可獲得75%收率的溴胺化產(chǎn)物5aa（Fig. 4b）。(S)-4aa中的內烯烴單元可使用K2Os(OH)4/NMO進行選擇性的斷裂，然后經(jīng)NaIO4處理，可獲得86%收率的醛產(chǎn)物(S)-6aa（Fig. 4c）。(S)-3oa中的氨基經(jīng)Bz保護后，再經(jīng)二羥基化/內酯化后，可獲得良好非對映選擇性的內酯化合物5oa（Fig. 4d）。
為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的控制性實驗（Fig. 5）。首先， E/Z為>20:1與1:1的1a分別與2a反應，可獲得相似收率與對映選擇性的產(chǎn)物(2S)-3aa（Fig. 5a）。同時，通過1a（E/Z為1:1.1）中Z-1a和E-1a隨反應時間的消耗量監(jiān)控時發(fā)現(xiàn)，反應過程中Z-1a和E-1a的濃度均降低，但E-1a的消耗速度更快，5 h后兩者消耗量差異最大（Fig. 5b）。上述結果表明，E-1a可能優(yōu)先進行反應，并且Z-1a逐漸異構化為E-1a。其次，當以二烯基溴4a或二烯基氯4b為底物時，在上述條件下，未能獲得所需的偶聯(lián)產(chǎn)物3aa，從而排除了Csp2-F 鍵與Pd(0)的直接氧化加成途徑（Fig. 5c）。此外，1a與氘標記的2a反應時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物中的雙鍵末端碳原子上摻入30%的氘，從而表明反應可能涉及Pd-D插入過程（Fig. 5d）。
基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Fig. 6）。首先，在Cu催化循環(huán)中，Cu作為Lewis酸活化醛亞胺酯2a生成葉立德中間體II，在偶聯(lián)反應中充當親核試劑。II與L11-Pd經(jīng)烯丙基化生成 L11-Pd(0)，可與Et3NH+進行氧化加成生成Pd-H催化劑（Fig. 6a）。在Pd-H催化循環(huán)中（Fig. 6b），Pd-H遷移插入至E-1a中氟乙烯單元C=C鍵中生成氟化Pd-烯丙基中間體III。III和II進行烯丙基取代反應，生成中間體IV并再生銅催化劑。IV經(jīng)快速烯丙基去氟化過程，生成烯丙基-Pd中間體V，其通過β-H消除生成中間體VI。最后，VI經(jīng)解離，從而獲得產(chǎn)物3aa，并再生Pd-H催化劑。對于Z-1a，anti-anti η3-Pd-allyl中間體VII在Pd-H遷移插入后生成，并通過η3-η1-η3異構化平衡到熱力學更穩(wěn)定的syn-anti η3-Pd-allyl中間體III（Fig. 6c）。因此，Z-1a 將進行相同的催化循環(huán)以生成相同的E-型產(chǎn)物3aa。此外，在反應混合物的 HRMS譜中發(fā)現(xiàn)，反應形成了中間體IX，源自Pd(0)與中間體IV的解離（Fig. 6d）。
最后，作者通過相關的DFT計算，進一步證明了上述機理的合理性（Fig. 7-9）。
總結：南開大學資偉偉課題組開發(fā)了一種銅/鈀協(xié)同催化體系，首次實現(xiàn)了二烯基氟化物與醛亞胺酯的對映選擇性Csp2-Csp3偶聯(lián)反應，并獲得一系列手性α-烯基α-氨基酸衍生物，具有底物范圍廣泛、官能團兼容性高、對映選擇性出色等特點。對照實驗與DFT計算研究表明，反應由Pd-H遷移插入引發(fā)，經(jīng)親核烯丙基取代生成C-C鍵。隨后，通過Pd/Et3NH+介導的烯丙基去氟化以及β-H消除過程，從而生成偶聯(lián)產(chǎn)物并再生Pd-H催化劑。
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