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圖1. 多環(huán)螺吲哚啉的構(gòu)建（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

多環(huán)吲哚骨架廣泛存在于具有重要生物活性的天然產(chǎn)物中，在過去的幾十年中引起了科學界的極大關(guān)注。在天然產(chǎn)物中，共有250多種天然生物堿具有共同的五環(huán)aspidosperma母核。如deoxoapodine、kopsifoline D和melotenine A，含有多個季碳中心和四取代烯烴片段，由于其獨特的多環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的合成挑戰(zhàn)以及潛在的成藥性，引起了合成化學家和藥物化學家的極大興趣（圖1a）。2016年，唐勇院士團隊開發(fā)了色胺衍生的乙烯基磺酰胺與亞甲基丙二酸酯的串聯(lián)環(huán)化反應，可快速構(gòu)建四環(huán)螺二氫吲哚骨架（圖1b）。雖然環(huán)化具有易于放大、高選擇性和高收率等優(yōu)點，但僅限于應用于上述天然產(chǎn)物的全合成：1）C19的立體構(gòu)型與天然產(chǎn)物C19的立體構(gòu)型不一致；2) C5位點沒有取代基，這通常需要高度官能團化才能進一步用于合成。為了解決這些問題，作者嘗試了直接增加烯烴底物取代基的試驗，但沒有成功，這可能是由于空間位阻烯烴中結(jié)構(gòu)剛性的增加使得分子內(nèi)關(guān)環(huán)變得非常困難。在本文中，作者開發(fā)了一種新的有效方法，通過基于聯(lián)烯酰胺的串聯(lián)環(huán)化構(gòu)建此類天然產(chǎn)物的核心骨架，從而實現(xiàn)了三種重要天然產(chǎn)物(-)-deoxoapodine、(-)-kopsifoline D和(±)-melotenine A的發(fā)散全合成（圖1c）。

長期以來，聯(lián)烯酰胺一直是有機合成中功能強大且用途廣泛的合成砌塊，作者設(shè)想將聯(lián)烯酰胺片段引入色胺衍生物中，利用聯(lián)烯酰胺結(jié)構(gòu)單元較小的空間位阻和豐富的官能團來解決上述問題。與假設(shè)一致，當色胺衍生的聯(lián)烯酰胺（1a）與亞甲基丙二酸二甲酯（2a）反應時，在四氫呋喃中使用Cu(OTf)₂作為催化劑，最初以38%的收率得到所需的[2+2+2]環(huán)化產(chǎn)物，同時伴隨著22%的副產(chǎn)物4a。最后發(fā)現(xiàn)In(OTf)₃為最佳催化劑，反應1小時后，以87%的分離收率和>99:1 dr非常快地提供[2+2+2]環(huán)化產(chǎn)物，同時具有>99:1 Z/E選擇性。3a和3a'的相對構(gòu)型由單晶X-射線衍射實驗確定（圖2）。

圖2. 反應條件優(yōu)化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有了最佳反應條件，作者考察了該方法對多種吲哚衍生物的通用性和實用性（圖3）。2a與一系列帶有鹵素取代基的吲哚聯(lián)烯酰胺（如吲哚不同位置的氟、氯和溴）反應順利進行，得到相應的產(chǎn)物3b-3l，收率71-90%，立體選擇性優(yōu)異（>99:1dr和>99:1 Z/E）。5-位和7-位上的給電子取代基（如甲基和甲氧基）也是可以兼容的，相應產(chǎn)物3m-3p的產(chǎn)率為76-87%，具有>99:1 dr和>99:1 Z/E選擇性。用N-Bn基團代替N-PMB基團，反應的產(chǎn)率和立體選擇性均保持。接下來，作者考察了聯(lián)烯酰胺的范圍。多種官能團如烷基、芳基、碳環(huán)和雜環(huán)基團具有良好的耐受性。用H原子改變聯(lián)烯酰胺的Me取代基，反應進行得比Me-聯(lián)烯酰胺底物稍慢，5 h后以82%的收率得到所需產(chǎn)物3r，且不影響反應的非對映選擇性。聯(lián)烯酰胺上帶有單取代基如環(huán)丙基和苯基的底物，分別以90%的收率和61%的收率順利得到所需的產(chǎn)物3s和3t，并具有出色的立體選擇性（>99:1 dr 和>99:1 Z/E）。二取代的聯(lián)烯酰胺，如二甲基和環(huán)戊烷基底物，均能以>99:1 dr的良好收率有效地提供所需的產(chǎn)物3u和3v。增加環(huán)尺寸，以及在對位安裝雜原子，以67-79%的收率得到產(chǎn)物3w-3y，并具有出色的非對映選擇性(>99:1 dr)。此外，產(chǎn)物3a (12.9 g)、3q (5.2 g)和3r (5.1 g)的放大實驗進一步證明了其合成效用。

圖3. 底物范圍（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

借助該實用性方法，作者接著探索了deoxoapodine和kopsifoline D的全合成（圖4）。由市售色胺衍生兩步（92%產(chǎn)率）的化合物5很容易以94%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為具有OTBS官能團的相應炔丙基磺酰胺7。接下來，通過一鍋法原位生成聯(lián)烯酰胺、然后進行串聯(lián)[2+2+2]環(huán)化序列，以72%的收率(8.2 g)提供具有優(yōu)異立體選擇性的四環(huán)二氫吲哚3z。然后用LiCl/DMSO將其中一個酯基團脫羧，再將羥基脫保護，兩步得到8，產(chǎn)率為90%。8用DDQ氧化形成Claisen重排的前體9。以原乙酸三甲酯為溶劑，對苯二酚為催化劑，在200 ^oC下進行Claisen重排反應生成產(chǎn)物10，產(chǎn)率88%，為單一非對映異構(gòu)體，高效實現(xiàn)了關(guān)鍵的季碳中心的構(gòu)建。然后脫除N-Ts基團，再對得到的11進行N-烯丙基化，隨后在Hoveyda-Grubbs II催化劑存在下進行關(guān)環(huán)復分解(RCM)反應得到deoxoapodine和kopsifoline D (12)的關(guān)鍵骨架，產(chǎn)率為81%，并可克級(1.4 g)規(guī)模制備。通過制備型高效液相色譜法(HPLC)對12進行對映體拆分，分別得到(-)-12和(+)-12，DIBAL-H選擇性還原酯基得到中間體(-)-13和(+)-13。最后，從市售色胺出發(fā)，總共經(jīng)14步完成了(-)-deoxoapodine的全合成，總產(chǎn)率為10.3%。而天然產(chǎn)物的對映異構(gòu)體[(+)-deoxoapodine]也是經(jīng)14步完成全合成，總產(chǎn)率為10.6%，兩者均通過金(I)催化烯烴與醇的加成關(guān)上了四氫呋喃環(huán)。同時，從市售色胺出發(fā)，經(jīng)14步也實現(xiàn)了(-)-kopsifoline D的全合成，總產(chǎn)率為6.6%，其對映異構(gòu)體也是經(jīng)14步完成，總產(chǎn)率為5.7%，最后一步都是在KO^tBu 和TsCl存在下通過親核取代構(gòu)建了七元環(huán)。

圖4. deoxoapodine和kopsifoline D的全合成（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Melotenine A是從Melodinus tenuicaudatus中分離得到的吲哚類生物堿。其抑制人類癌細胞系的有效生物活性以及極具挑戰(zhàn)性的6/5/5/6/7五環(huán)系統(tǒng)的獨特骨架，吸引了作者將串聯(lián)[2+2+2]環(huán)化反應應用于該分子的全合成（圖5）。首先，作者設(shè)計了一種新的底物，二取代聯(lián)烯酰胺1aa，在In(NTf₂)₃存在下，以85%的收率（7.8 g）提供了相應的[2+2+2]環(huán)化產(chǎn)物3aa，具有> 99:1 dr 和2.3:1 Z/E選擇性。Z/E選擇性的顯著降低可能歸因于在亞甲基丙二酸酯共軛加成過程中兩個聯(lián)烯酰胺取代基的區(qū)分能力差。目前的方法為在高度擁擠的多環(huán)體系中構(gòu)建四取代烯烴提供了一種有效的方法，通過脫羧將3aa轉(zhuǎn)化為15，然后通過 Pd/C加氫去除PMB基團，并用DDQ氧化構(gòu)建C-C雙鍵，以2步58%的收率得到16。通過用TBAF除去TBDPS基團得到18，其單晶實驗證實了16的結(jié)構(gòu)。在一鍋法中，16用Na/Naphthalene體系處理以去除Ts基團，然后不需純化進行N-烯丙基化，再原位添加TBAF得到化合物17。17經(jīng)Appel反應得到相應的高烯丙基溴化物，在堿性條件下消除，順利得到RCM前體。在沒有純化的情況下，在Hoveyda-Grubbs II催化劑的存在下獲得了獨特的二氫氮雜環(huán)，最終通過12步完成了(±)-melotenine A的全合成，從市售色胺出發(fā)總產(chǎn)率為7.3%。

圖5. (±)-melotenine A的全合成（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

唐勇院士團隊開發(fā)了一種簡潔高效的方法來構(gòu)建具有3個連續(xù)手性中心的六氫咔唑骨架。在銦(III)催化劑存在下，色胺衍生的聯(lián)烯酰胺與亞甲基丙二酸二甲酯的串聯(lián)[2+2+2]環(huán)化反應在溫和條件下順利進行，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率提供了各種帶有螺季碳手性中心的四環(huán)二氫吲哚（27個實例）(61-90%)，具有出色的立體選擇性 (>99:1 dr, >99:1 Z/E)。該反應提供了一種有效的一步合成具有功能化C5位點的四環(huán)aspidosperma母核，并可進行各種合成轉(zhuǎn)化，還可以以克級規(guī)模進行，這使得從色胺出發(fā)，12-14步內(nèi)就能實現(xiàn)(-)-deoxoapodine、(+)-deoxoapodine、(-)-kopsifoline D、(+)-kopsifoline D和(±)-melotenine A的發(fā)散全合成。