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（圖片來源：Science）

碳自由基是合成許多有機(jī)化合物的重要活性中間體。而在其眾多合成方法中，使用商業(yè)可得或簡單易得的鹵化物和醇或硫醇衍生物，基于鹵原子轉(zhuǎn)移和基團(tuán)轉(zhuǎn)移化學(xué)策略實(shí)現(xiàn)其生成具有較大的優(yōu)勢。

鹵原子轉(zhuǎn)移過程通常會(huì)遵循一下三個(gè)原則（Fig. 1A）：1）其依賴于參與該過程的三個(gè)原子（C、X和Y）之間的共線排列，以實(shí)現(xiàn)自由基物種Y?的SOMO軌道和C-X反鍵軌道（σ*）之間的最大軌道重疊。2）Y-X鍵需要比反應(yīng)物中的C-X鍵更強(qiáng)，這樣整個(gè)過程才能是熱力學(xué)上有利的。3）快速的動(dòng)力學(xué)過程是由過渡態(tài)極性效應(yīng)的相互作用引起的，從而通過電荷轉(zhuǎn)移降低了反應(yīng)能壘。鑒于C-X鍵固有的極化性，親核性的自由基則非常適合穩(wěn)定出現(xiàn)的正離子，從而加速原子攫取過程。比如錫自由基和硅自由基等，由于其可以最大限度地提高焓效應(yīng)和極性效應(yīng)，因此仍被常規(guī)用于自由基的生成過程中。但是此類試劑存在毒性高、成本高和廢物處理等問題，因此發(fā)展碳自由基生成的替代策略至關(guān)重要。最近，CNRS/圖盧茲第三大學(xué)Sami Lakhdar課題組與亞琛工業(yè)大學(xué)Daniele Leonori課題組發(fā)展了基于鹵原子轉(zhuǎn)移和基團(tuán)轉(zhuǎn)移化學(xué)，在光催化下實(shí)現(xiàn)了烷基和芳基鹵化物以及醇和硫醇衍生物的活化-去官能團(tuán)化過程。作者推測氫原子（H?）可以作為合適的試劑來實(shí)現(xiàn)此類反應(yīng)。由于氫原子可以展現(xiàn)質(zhì)子類特征從而使過渡態(tài)發(fā)生極化，因此有助于電荷轉(zhuǎn)移過程的穩(wěn)定性。作者通過對CyBr 1與Me₃Sn?, Me₃Si?和H?的鹵原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)過程的計(jì)算，結(jié)果表明所有三種攫取過程均是高放熱的，但由H?介導(dǎo)的攫取過程有著最小的動(dòng)力學(xué)阻礙（Fig. 1A）。盡管以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果將支持H?介導(dǎo)的攫鹵模式，但由于在合成中缺少形成H?的方法而在實(shí)施過程中受到了一定的阻礙。為了實(shí)現(xiàn)這一挑戰(zhàn)，作者注意到前芳香性這一概念，其廣泛應(yīng)用于硅自由基的形成過程中（Fig. 1B）?；诶铆h(huán)己二烯自由基物種3?產(chǎn)生硅自由基的反應(yīng)過程，作者希望利用簡單的環(huán)己二烯自由基4?來實(shí)現(xiàn)H?的形成。

作者選用從互生葉白千層的精油中提取的環(huán)己二烯衍生物γ-terpinene 5作為原料，利用有機(jī)染料4CzIPN（5 mol%）作為光催化劑，NaCl或NaN₃（10 mol%）作為添加劑，藍(lán)光照射下在乙腈中反應(yīng)，可以以當(dāng)量的產(chǎn)率得到脫溴產(chǎn)物17。此外，對于其它前芳香性試劑，如簡單的1,4-環(huán)己二烯也可以實(shí)現(xiàn)類似的轉(zhuǎn)化，從而與作者最初的機(jī)理假設(shè)相一致。接下來，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 1C）。相應(yīng)的C-4碘化物6和氯化物7均可以實(shí)現(xiàn)脫鹵過程。此外，富電子芳基鹵化物（8-10）也具有良好的兼容性，分別以良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物18。值得注意的是，此策略并不僅僅局限于有機(jī)鹵化物的活化，當(dāng)作者使用C-4硫化物11、C-4硒化物12、C-4黃原酸酯13、C-4醇衍生物14和15均可以以中等到良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物17。烷基疊氮化物16在此體系下可以實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的一級胺產(chǎn)物19，這相當(dāng)于在無過渡金屬存在的條件下實(shí)現(xiàn)了疊氮化物的氫化過程。

（圖片來源：Science）

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此溫和的反應(yīng)策略可以避免錫或硅自由基活化過程中需要使用強(qiáng)還原劑等不足，因此可能具有更寬的底物適用性。一系列官能團(tuán)化的烷基或芳基鹵化物20-59均可實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以相對高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的還原產(chǎn)物（Fig. 2, A-C）。多樣的官能團(tuán)，如保護(hù)或非保護(hù)的醇和胺、縮醛、酯、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、醛、酮以及芐基碳、烯丙基碳和雜原子α-碳等結(jié)構(gòu)單元均可兼容。值得注意的是，當(dāng)使用光化學(xué)流動(dòng)反應(yīng)器時(shí)可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模制備而產(chǎn)率基本不受影響。在芳基鹵化物兼容性探索過程中，作者發(fā)現(xiàn)含有強(qiáng)給電子基的底物同樣具有較好的兼容性，而此類底物通常在基于單電子轉(zhuǎn)移（SET）策略中具有較大的挑戰(zhàn)性。除了鹵化物外，醇或硫醇衍生物（60，61）和許多烷基疊氮（62-65）也可實(shí)現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化，分別得到相應(yīng)的還原產(chǎn)物和胺化產(chǎn)物（Fig. 2D）。接著，作者嘗試將此方法應(yīng)用在藥物分子的去官能團(tuán)化反應(yīng)中，從而在避免使用有毒的錫或硅試劑下，即可在溫和條件下實(shí)現(xiàn)具有較高價(jià)值生物活性分子的制備（Fig. 2E）。最后，為了進(jìn)一步證明此方法的普適性，作者還探索了烷基或芳基鹵化物的其它反應(yīng)模式，如還原5-exo-trig環(huán)化（71-73→77-79，74-76→80）和Giese加成（81-83），均取得了成功（Fig. 2F）。

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接下來，作者對此過程的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行探索。首先，作者通過控制實(shí)驗(yàn)證實(shí)γ-terpinene和光照對此反應(yīng)至關(guān)重要。隨后，作者在(t-BuO)₂和鹵化物存在的情況下，在hν = 355 nm（其中普朗克常數(shù)和ν是光子頻率）下照射環(huán)己二烯，通過激光光解測試來監(jiān)測環(huán)己二烯自由基4?（λmax = 315 nm，其中λmax是最大吸收波長）的生成和反應(yīng)性。值得注意的是，所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出4?的衰變具有相似的雙分子速率常數(shù)（k₂），且均在10⁵ M^-1 s^-1附近。這一動(dòng)力學(xué)結(jié)果與在類似淬滅劑存在條件下測量到的硅自由基的衰變速率的巨大差異形成鮮明對比。硅自由基的衰變通常更快，并取決于碳-鹵素鍵的鍵解離能（BDE），因此跨越了三個(gè)數(shù)量級（Fig. 3A）。作者最初將這一非典型結(jié)果歸因于芳構(gòu)化過程，隨之而來的是H?快速地攫取鹵原子。然而，計(jì)算結(jié)果表明生成H?需要 > 15 Kcal mol^-1的能量，具有很高的動(dòng)力學(xué)障礙，這與作者在合成實(shí)驗(yàn)中觀察到的快速反應(yīng)性并不一致（Fig. 3B, part i）。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此反應(yīng)應(yīng)該會(huì)有一個(gè)不同的反應(yīng)途徑。接下來，作者排除了從4?開始發(fā)生的溴原子轉(zhuǎn)移或基團(tuán)轉(zhuǎn)移過程，因?yàn)樵撨^程為較強(qiáng)的吸熱過程（ΔG°= 23.1 Kcal mol^-1）且在動(dòng)力學(xué)上是不利的（ΔG^?= 38.8 Kcal mol^-1，其中ΔG^?為吉布斯活化能）（Fig. 3B, part ii）。此外，計(jì)算表明4?中亞甲基質(zhì)子的pKa = 28，從而通過4?的脫質(zhì)子過程得到相應(yīng)的苯基負(fù)離子4?^-，隨后實(shí)現(xiàn)底物的SET活化過程也可以被排除了（Fig. 3B, part iii）。作者還嘗試將γ-terpinene的反應(yīng)性轉(zhuǎn)化到易于還原但不能進(jìn)行原子或基團(tuán)轉(zhuǎn)移的底物上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其并沒有反應(yīng)性，因此排除了反應(yīng)中包含SET過程。結(jié)合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者對最初的機(jī)理假設(shè)進(jìn)行了重新審視，認(rèn)為此反應(yīng)可能是芳構(gòu)化和H?介導(dǎo)的攫鹵過程相互關(guān)聯(lián)并同時(shí)發(fā)生的混合機(jī)理（Fig. 3B, part iv）。作者認(rèn)為，首先添加劑NaCl或NaN₃發(fā)生單電子氧化得到相應(yīng)的Cl? 或N₃?。隨后其與環(huán)己二烯（或γ-terpinene）在光催化下發(fā)生快速的攫氫過程得到環(huán)己二烯基自由基4? 。接下來，4?與鹵化物發(fā)生芳構(gòu)化-鹵原子轉(zhuǎn)移過程得到相應(yīng)的烷基和芳基自由基，隨后這些自由基物種可以通過與4發(fā)生HAT重新啟動(dòng)實(shí)現(xiàn)4?的生成從而實(shí)現(xiàn)循環(huán)（Fig. 3C）。

（圖片來源：Science）