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吡啶廣泛存在于具有生物活性的相關(guān)分子中，并且它們的優(yōu)勢來自雜環(huán)的內(nèi)在性質(zhì)和取代基的相互作用。因此，吡啶分子的區(qū)域選擇性C-H鹵化反應(yīng)是至關(guān)重要的，因為引入的碳-鹵(C-Hal)鍵可以發(fā)生許多后續(xù)成鍵反應(yīng)(Fig.1A)。在藥物和農(nóng)業(yè)化學(xué)研究中，鹵代吡啶是用于構(gòu)-效關(guān)系研究和靶向合成的候選化合物多樣化的關(guān)鍵中間體，并且其在生物活性化合物如艾托考昔中也具有內(nèi)在的價值。然而，盡管早在19世紀(jì)晚期就有關(guān)于吡啶鹵化反應(yīng)的報道，但該反應(yīng)仍然有很大的局限性，尤其是，對于具有生物活性的一些底物中的官能團不兼容。由于電性不匹配的原因，使用親電芳香取代的吡啶鹵化反應(yīng)往往需要較為苛刻的條件。具體來說，由于使用的最初的鹵源往往具有較強的Br?nsted 或者 Lewis酸性，為了彌補吡啶環(huán)上較差的π 親核性，需要提高溫度來實現(xiàn)鹵化反應(yīng)，進而縮窄了底物范圍，同時還得到多種區(qū)域選擇性混合物。金屬化-鹵化策略是另外一種吡啶鹵化的方法，但這種方法往往需要導(dǎo)向基團。除了這兩種方法之外，在過去的一個世紀(jì)里幾乎沒有什么進展，所以合成界轉(zhuǎn)向其它多功能的官能團來代替鹵化物。值得注意的是，金屬銥催化的硼化或者硅烷基化反應(yīng)，而該類反應(yīng)C-3位選擇性往往是通過選擇特定的一類吡啶分子或者配體的調(diào)控。這里，作者提出了吡啶鹵化的替代方法，通過吡啶的開環(huán)、鹵化、閉環(huán)策略(Fig. 1B)。這種“一鍋”方案使用了經(jīng)典的Zincke開環(huán)反應(yīng)的改進版本，將吡啶轉(zhuǎn)化為氮雜三烯中間體，或“Zincke亞胺”。這種合成策略暫時將吡啶從缺電子的雜環(huán)轉(zhuǎn)化為一系列發(fā)生親電取代反應(yīng)的極化烯烴，就像富電子的芳烴一樣。

當(dāng)前的Zincke開環(huán)的方法不能實現(xiàn)Fig 1B中描述的吡啶鹵化的反應(yīng)過程。吡啶N-活化步驟通常需要特定條件，并且當(dāng)2-位取代基存在時經(jīng)常失敗。為了解決這些限制，作者著眼于NTf-吡啶鹽的開環(huán)。這些活性中間體很容易在低溫下由吡啶和Tf₂O形成，并且包括除2,6-二取代以外的大多數(shù)取代類型。Toscano等人報道了通過Tf₂O實現(xiàn)開環(huán)，但沒有將這一過程擴展到除吡啶以外的底物，并觀察到開環(huán)產(chǎn)物的混合物。用2-苯基吡啶(1)作為模板底物，作者考查了一系列作為親核試劑的脂肪胺(Fig. 1C)。吡咯烷、哌啶和嗎啉可以得到中等產(chǎn)率的開環(huán)產(chǎn)物，二異丁胺也是如此(2-5)。然而，最后證明二芐胺6是最佳的，并以高產(chǎn)率(86%)得到Zincke亞胺。之后，作者期望能夠直接實現(xiàn)Zincke 鹽的關(guān)環(huán)反應(yīng)，然而，實例通常使用銨鹽或Br?nsted酸來獲得吡啶，這些試劑可能有助于實現(xiàn)Fig 1B中描述的一鍋反應(yīng)。

（圖片來源：Science）

對于反應(yīng)發(fā)展的下一階段，作者使用鹵素親電試劑測試了Zincke亞胺6 (Fig. 2A)。一開始，作者沒有預(yù)料到碳鹵鍵的形成會是選擇性的，因為在6中C3和C5的兩個δ^-位點之間沒有明顯的電性差異。Toscano等人確實觀察到了未取代的NTf-Zincke亞胺和吡啶鎓親電試劑之間的3-選擇性反應(yīng)；然而，他們沒有研究由取代的吡啶衍生的Zincke亞胺。當(dāng)作者在室溫下將6與N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)反應(yīng)5分鐘時，通過氫譜他們得到92%的7-I產(chǎn)物和 > 20:1的 3-對5-選擇性(8-I)。當(dāng)使用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)，作者在室溫下觀察到7-Br和8-Br的比例為4.4:1，而在-78 °C的二氯甲烷中7-Br的產(chǎn)率為92%, 選擇性大于20:1。然而當(dāng)作者用氯化琥珀酰亞胺(NCS)時，氯化產(chǎn)率較低且選擇性較低(7-Cl和8-Cl ),并且它容易降解6。隨后，作者嘗試了關(guān)環(huán)的條件，發(fā)現(xiàn)在60 ℃下，在EtOAc/EtOH溶劑混合物中加入8-I和10當(dāng)量的乙酸銨可以很好地形成3-碘吡啶9-I。鹵化3-取代的亞胺(Fig 2B)需要不同的條件：3-苯基吡啶開環(huán)得到Zincke亞胺10，但是NIS在室溫下無法與10反應(yīng)，并且當(dāng)加熱到50 ℃時分解成未知的副產(chǎn)物。然而，當(dāng)作者加入兩當(dāng)量的三氟乙酸(TFA)時，反應(yīng)可以有效的進行，并高收率得到碘吡啶12-I。作者將這種原位再芳構(gòu)化歸因于11-I中3-和5-取代基之間的空間相互作用；TFA可以促進烯烴異構(gòu)化-環(huán)化過程，隨后的二芐胺的消除以及所得NTf-吡啶鹽的N-S鍵的斷裂，最終重新形成吡啶環(huán)。用NBS和TFA (12-Br)溴化可以得到相同的結(jié)果，并且使用NCS和HCl在二氯甲烷中氯化10可以有效地生成12-Cl。這些結(jié)果(Fig 2，A和B)提供了NTf-Zincke亞胺中間體的兩種鹵化方案，這取決于它們的取代方式。

接下來，作者將開環(huán)、鹵化和關(guān)環(huán)步驟合并，并實現(xiàn)一鍋法(Fig. 2C)。對于沒有3-位取代基的吡啶，例如2-苯基吡啶，需要使用二芐胺開環(huán)并用NIS或NBS進行鹵化 (Fig 2A)，之后向反應(yīng)混合物中加入NH₄OAc和EtOH，并加熱至60 ℃誘導(dǎo)關(guān)環(huán)，重新形成吡啶9-I和9-Br。在鹵化步驟后加入1當(dāng)量的三甲氧基苯可以證明有助于在環(huán)化前淬滅任何殘留的N-鹵代琥珀酰亞胺。當(dāng)存在3-位取代基時，例如在3-苯基吡啶中，開環(huán)，然后加入N-鹵代琥珀酰亞胺和酸，如Fig 2B所示，包括一鍋法(12-I，12-Br和12-Cl)。這些方案不需要中間處理或純化步驟，并且不涉及向同一反應(yīng)容器中按順序加入試劑。

然后，作者用量子化學(xué)在B3LYP-D3(BJ)/de F2-TZVP//ωB97X-D/6-31+G(d, p)理論水平上研究了N-鹵代琥珀酰亞胺鹵化Zincke亞胺的反應(yīng)機理和區(qū)域選擇性。對于鹵代6(Fig 2D)，NBn₂部分簡化為NMe₂，最有利的途徑由親電加成(TS-I)和隨后的去質(zhì)子化(TS-II)組成。計算表明外球電子轉(zhuǎn)移過程能量不利 (ΔG > 34 kcal mol^-1)。親電鹵代反應(yīng)中的區(qū)域選擇性通常被理解為前線軌道系數(shù)、原子電荷或親核性參數(shù)的差異。然而，Zincke亞胺6的C3和C5位置的電子環(huán)境在Fukui f系數(shù)(0.24 vs 0.25)、自然電荷(–0.39 vs –0.44)和HOMO系數(shù)(均為0.26)方面非常相似，這就為這種轉(zhuǎn)化中的高水平C3選擇性提供了另一種基本原理(Fig 2E)。6與NCS、NBS和NIS反應(yīng)的計算能量圖(Fig 2D)表明，在每種情況下，總反應(yīng)的不可逆是由動力學(xué)控制的區(qū)域選擇性所調(diào)控，ΔΔG^?值與實驗結(jié)果一致。打破Zincke亞胺中的延伸共軛以形成帶正電荷的s-絡(luò)合物Int-I是吸熱的: C-Cl、C-Br和C-I形成的這種高能中間體的G_rel值分別增加(分別為9.0、13.7和19.7 kcal mol^-1)。這些差異產(chǎn)生了兩種不同的選擇性決定機制:不可逆的C–Hal鍵形成步驟(TS-I)決定了氯化和溴化的區(qū)域選擇性，而C–I鍵形成是可逆的，第二個去質(zhì)子化步驟(TS-II)決定了區(qū)域選擇性。C3選擇性溴化高于氯化(ΔΔG^?分別為2.5和0.4 kcal mol^-1)，這可以根據(jù)早期和晚期過渡態(tài)的論點來理解?？紤]到Zincke亞胺中C3和C5位置之間的電子相似性以及不存在明顯的分子間非共價相互作用，在早期氯化TS中幾乎沒有優(yōu)先的區(qū)域異構(gòu)體。溴化通過較晚的TS進行，這導(dǎo)致較大的底物扭曲，并強烈傾向于在C3位置(ΔΔE_dist = 4.6 kcal mol^?1)。這種畸變能的差異反映了在TS-I-C3-NBS中與TS-I-C5-NBS(ΔΔG^? = 2.6 kcal mol^-1)相比，α，β-不飽和亞胺離子的生成更加穩(wěn)定。相比之下，碘化作用的高區(qū)域選擇性(ΔΔG^? = 3.4 kcal mol^-1)來自決定速率和選擇性的脫質(zhì)子化作用(TS-II)?；謴?fù)TS-II- C5-NIS的平面性導(dǎo)致烯胺碳取代基和碘化物之間的A^1,3張力增加(Fig. 2F)。

分子間競爭實驗驗證了這些計算預(yù)測(Fig. 2G)。作者分別使用1當(dāng)量的6和[²H]-6進行反應(yīng)，直到混合物消耗1當(dāng)量的NIS。在反應(yīng)結(jié)束時測得的2.70的[²H]-6/6比例，表明6被優(yōu)先消耗，并支持理論預(yù)測的決定選擇性的去質(zhì)子化過程(Fig. 2F)。在相同條件下使用NBS，在反應(yīng)結(jié)束時沒有顯示出[²H]-6和6之間的顯著差異，這與決定選擇性C-Br鍵形成一致。

（圖片來源：Science）

接下來，作者對底物范圍進行考察(Fig. 3)。該方法適用于在2-位具有芳基、烷基和縮醛取代基的吡啶(13-17)，并且在酸介導(dǎo)的條件下，一系列吡啶(18-21)也可以很好地轉(zhuǎn)化。在4-位具有芐基、氰基和酮取代基的吡啶也可以有效的兼容(22-25)。然后作者實現(xiàn)了一系列2,3-，2,4-和2,5-二取代吡啶的鹵化(26-34)；鹵代吡啶32-34表明Zincke亞胺中間體優(yōu)先發(fā)生并保持了3-位選擇性；作者從3,4-二取代體系(35-37)形成了一組二鹵代和三鹵代吡啶，當(dāng)使用5-硝基異喹啉作為底物時，作者沒有觀察到開環(huán)產(chǎn)物，而是分離出一種去芳構(gòu)化的二芐胺加成到NTf-異喹啉鹽的C1上的加合物。將該中間體進行NBS處理，然后進行TFA處理，得到4-溴化產(chǎn)物41；作者使用5-氮雜吲哚作為底物觀察到類似的中間體，得到溴化物42。接下來，作者測試了鹵化Zincke亞胺中間體是否能勝過鄰近的富電子芳環(huán)，以及二鹵化過程是否可行。如Fig. 3所示，吡啶被選擇性碘化而非苯甲醚基團(44)，除了起始原料之外，在粗¹H NMR中僅觀察到痕量的其它化合物證明了這一點；類似地，在噻吩、呋喃和苯氧基存在下，吡啶優(yōu)先被碘化(45到48)；此外，稠環(huán)系統(tǒng)中碘化作用選擇性地發(fā)生在吡啶上，如呋喃吡啶、受保護的氮雜吲哚和噻吩并吡啶(49-51)。

（圖片來源：Science）

這項研究的最后階段作者側(cè)重于鹵化復(fù)雜的類藥物中間體、藥物和農(nóng)用化學(xué)品(Fig. 4). 這些結(jié)構(gòu)通常含有多個(雜)芳烴、反應(yīng)位點和路易斯堿性原子，因此具有一定的挑戰(zhàn)性；作者首先對藥物樣中間體的五種多環(huán)結(jié)構(gòu)進行鹵化并獲得了單一的鹵化產(chǎn)物(59-65)；此外，含有環(huán)磺內(nèi)酰胺的取代喹啉在C6位上再次被溴化(66)；值得注意的是鹵代吡啶67到70，因為C-Hal鍵的形成發(fā)生在一個吡啶上而不是另一個吡啶上；作者認(rèn)為，這種選擇性是由于在每種情況下只形成了包含較少位阻雜環(huán)的NTf-吡啶鎓鹽；吡啶71和72在一鍋鹵化過程中形成了阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，為進一步研究軸手性提供了可能。此外，作者對維莫德吉、比沙可啶等各種藥物進行了后期碘化(73-75)；在一鍋法中，氯雷他定的后期修飾具有一定的挑戰(zhàn)，但是當(dāng)作者分離中間體Zincke亞胺(76-78)時，可以合成碘代、溴代和氯代類似物。尼古丁、Boc-保護的尼普拉嗪、依托考昔以及喹氧靈都可以很好地被修飾(79-83)。

（圖片來源：Science）