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反應(yīng)性和選擇性是合成化學(xué)中需要重點關(guān)注的兩個方面。如何調(diào)控反應(yīng)性和選擇性，實現(xiàn)精準(zhǔn)合成，是合成化學(xué)家們一直探索的關(guān)鍵問題。由于吡啶及相關(guān)氮雜芳烴廣泛存在于醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料分子中，氮雜芳烴直接官能團(tuán)化可高效實現(xiàn)重要分子的合成或后修飾，因此具有重要意義。該領(lǐng)域雖然已有大量報道，但是選擇性主要受氮雜芳烴本征的電子立體結(jié)構(gòu)或催化劑控制，選擇性單一，要實現(xiàn)可調(diào)控的高區(qū)域選擇性仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。

另一方面，二氧化碳（CO₂）作為一種溫室氣體，對全球氣候影響巨大。同時，CO₂具有儲量豐富、廉價易得、無毒和可再生等優(yōu)點，是合成化學(xué)中的理想碳一資源。利用CO₂參與化學(xué)轉(zhuǎn)化，高效、大規(guī)模合成高附加值的大宗化學(xué)品和精細(xì)化學(xué)品，不僅是服務(wù)國家重大戰(zhàn)略的重要手段，而且會對可再生資源的開發(fā)和利用產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。在合成化學(xué)領(lǐng)域，將CO₂應(yīng)用于重要羧酸分子的精準(zhǔn)合成顯得尤為重要。其中，由于雜芳基羧酸的重要性以及碳?xì)滏I羧基化的簡潔高效性，CO₂參與雜芳烴碳?xì)滏I直接羧基化反應(yīng)備受關(guān)注。雖然目前已有一些重要進(jìn)展，但還存在底物局限和選擇性難以調(diào)控等不足，需要發(fā)展新策略來滿足人們對相關(guān)羧酸分子精準(zhǔn)合成的需求。

四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院余達(dá)剛課題組一直致力于發(fā)展CO₂參與的精準(zhǔn)合成化學(xué)，在可見光催化CO₂轉(zhuǎn)化研究（工作總結(jié)：Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2518; 代表性工作：Nat. Catal. 2021, 4, 304；Nat. Catal. 2022, 5, 832）的同時，考慮到有機(jī)電合成策略利用電子作為清潔還原劑，且可通過改變電流或電壓實現(xiàn)反應(yīng)性和選擇性調(diào)控的優(yōu)勢，探索了電化學(xué)促進(jìn)的CO₂轉(zhuǎn)化（代表性工作：Nat. Commun. 2021, 12, 7086; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2062），并在研究過程中意外發(fā)現(xiàn)了一種有趣的現(xiàn)象：改變電解池類型，就可以改變CO₂參與氮雜芳烴羧基化反應(yīng)的區(qū)域選擇性！具體而言，在分隔型電解槽中主要得到C5位羧基化（煙酸）產(chǎn)物，而在非分隔型電解槽中則主要得到C4位羧基化（異煙酸）產(chǎn)物。在此基礎(chǔ)上，余達(dá)剛課題組與美國康奈爾大學(xué)林松課題組深入合作，通過大量條件優(yōu)化、機(jī)理實驗和理論計算，成功實現(xiàn)了區(qū)域選擇性可調(diào)控的氮雜芳烴羧基化反應(yīng)，并解釋了選擇性調(diào)控的可能原因：在分隔槽電解體系中，氮雜芳烴在陰極的強(qiáng)還原條件下發(fā)生單電子還原，產(chǎn)生氮雜芳烴自由基負(fù)離子中間體，在電子云密度更高的C5位對CO₂親核進(jìn)攻，進(jìn)一步在陰極發(fā)生第二次單電子還原，形成羧基化的碳負(fù)離子中間體，進(jìn)而被體系中的少量氧氣氧化，得到C5位羧基化產(chǎn)物。經(jīng)理論計算，氮雜芳烴自由基負(fù)離子中間體無論是在C5位還是C4位進(jìn)攻CO₂都是可逆且熱力學(xué)不利的，因此后續(xù)步驟的熱力學(xué)驅(qū)動就對選擇性顯得尤為重要。由于在非分隔槽電解體系中，陽極氧化會產(chǎn)生氫受體，促進(jìn)C4位羧基化中間體（C4位碳?xì)滏I鍵能更低）的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）或質(zhì)子偶合電子轉(zhuǎn)移（PCET）過程，從而選擇性得到C4位羧基化產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、底物適用性廣和官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)點，對一系列取代吡啶、喹啉和其他相關(guān)氮雜芳烴有很好的兼容性，以中等至優(yōu)良的收率得到重要氮雜芳基羧酸。

總的來說，該工作利用CO₂作為理想的羧基源，通過改變電解池實現(xiàn)了氮雜芳烴直接高效且區(qū)域選擇性可調(diào)控的羧基化反應(yīng)，具有良好的底物適應(yīng)性和官能團(tuán)的兼容性，為重要含氮雜環(huán)羧酸類化合物的制備提供了新方法，也為CO₂資源化利用、碳?xì)滏I官能團(tuán)化以及反應(yīng)選擇性調(diào)控提供了新思路。

該研究以 “Electrochemical reactor dictates site selectivity of N-heteroarene carboxylations”為題發(fā)表于《Nature》（文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05667-0）。四川大學(xué)為第一單位，化學(xué)學(xué)院余達(dá)剛教授和美國康奈爾大學(xué)林松教授為共同通訊作者，四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院2022屆博士孫國權(quán)、康奈爾大學(xué)余鵬博士和張文博士為共同第一作者。特別感謝國家自然科學(xué)基金委、科技部973項目、四川省科技廳、四川大學(xué)和北京分子科學(xué)中心的經(jīng)費(fèi)支持，同時感謝四川大學(xué)分析測試中心王曉燕老師以及化學(xué)學(xué)院化學(xué)專業(yè)實驗室綜合訓(xùn)練平臺李靜老師和鄧冬艷老師的測試支持。