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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

“神奇的甲基效應(yīng)”——將甲基引入到藥物化合物中，可使藥效、功效或穩(wěn)定性顯著提高。然而，此類(lèi)化合物的合成常需從頭合成。因此，對(duì)候選藥物的后期甲基化研究具有重要的價(jià)值。目前，化學(xué)家們主要集中于在藥物骨架中sp2和sp3碳中心引入甲基。最近，化學(xué)家們開(kāi)發(fā)了兩種在α-雜原子C(sp3)-H中心引入甲基的方法。第一種是兩步串聯(lián)的方法，涉及通過(guò)亞胺或氧鎓中間體引發(fā)C-H氧化，隨后進(jìn)行親核甲基加成。第二種方法是MacMillan與Stahl課題組利用將鎳催化與光介導(dǎo)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了一步合成的策略。然而，目前該方法在藥物樣分子的后期官能團(tuán)化方面應(yīng)用有限。同時(shí)，化學(xué)家們還報(bào)道了將十聚鎢酸鹽光催化和過(guò)渡金屬交叉偶聯(lián)相結(jié)合的策略，實(shí)現(xiàn)了多種C-H官能團(tuán)化實(shí)驗(yàn)，但對(duì)于C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步的探索。為了介導(dǎo)碳-碳鍵的有效形成，作者考慮了SH2反應(yīng)性，這是最近出現(xiàn)的有機(jī)合成反應(yīng)性模式。近日，美國(guó)普林斯頓大學(xué)David W.C. MacMillan課題組報(bào)道了一種將催化位點(diǎn)選擇性HAT生成烷基自由基與SH2介導(dǎo)甲基-C(sp3)鍵的形成相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了靶向藥物分子的后期C(sp3)-H甲基化反應(yīng)（Figure 1）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Figure 2）。首先，十聚鎢酸鹽陰離子1的光激發(fā)，然后經(jīng)快速的系間竄越，生成激發(fā)的十聚鎢酸鹽三重態(tài)*[W10O32]4?（2）。2與底物3中的α-氨基C-H鍵進(jìn)行極性匹配的HAT，可生成[W10O32]5?（4）和烷基自由基5。4經(jīng)歧化后，可再生基態(tài)十聚鎢酸鹽1，以及雙還原十聚鎢酸鹽（[W10O32]6?，6）。6與7經(jīng)單電子還原后，可生成[W10O32]5?（4），并通過(guò)脫羧可生成甲基自由基8。其次，甲基自由基8可與鎳配合物9進(jìn)行選擇性地螯合，生成配合物10。10與烷基自由基5通過(guò)SH2過(guò)程，從而獲得目標(biāo)的甲基化產(chǎn)物。該機(jī)理成功的關(guān)鍵是鎳介導(dǎo)的自由基分選效應(yīng)（sorting effect）。自由基結(jié)合9的傾向與含自由基碳的取代度成反比。因此，甲基自由基8的選擇性捕獲對(duì)于形成10是相對(duì)有利的，降低了溶液中游離甲基自由基的濃度。同時(shí)，2°自由基的結(jié)合對(duì)于生成12是高度不利和可逆的，可導(dǎo)向5與10的偶聯(lián)形成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物11。及時(shí)搜索下載化學(xué)加APP，看到更多精彩！

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以N-Boc哌啶5與N-乙酰鄰苯二甲酰亞胺7（甲基源）作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選。當(dāng)以十聚鎢酸鹽（TBADT）作為光催化劑，Ni(acac)2與KTp*2作為金屬催化劑，Na3PO4作為堿，在丙酮溶劑中365 nm照射下室溫反應(yīng)8 h，可以67%的收率得到甲基化產(chǎn)物（see SI）。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。首先，四至七元氮雜環(huán)化合物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物14-17，收率為39-86%。哌嗪衍生物，也可以41%的收率得到產(chǎn)物18。N-取代嗎啉，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物19-21，收率為49-69%。半飽和的雙環(huán)化合物，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物22-23，收率為47-70%。其次，丁螺環(huán)酮（Buspirone）與特拉唑嗪（Terazosin）中的哌嗪?jiǎn)卧?，也可順利進(jìn)行甲基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物24-25，收率為55-72%。氟哌啶醇（Haloperidol）、利培酮（Risperidone）、克唑替尼（Crizotinib）和立他司特（Lifitegrast）前體中的哌啶單元，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物26-29，收率為44-70%。此外，一系列氧雜不飽和環(huán)烷烴，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物30-34，收率為31-52%。

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緊接著，作者對(duì)藥物分子進(jìn)行了后期的衍生化（Table 2）。首先，N-Boc保護(hù)的氟西?。‵luoxetine），可以40%的收率得到產(chǎn)物35，rr為5:1。有趣的是，吡喹酮（Praziquantel）的三級(jí)α-氨基位可進(jìn)行甲基化反應(yīng)，可以47%的收率得到產(chǎn)物36。這是所有反應(yīng)中，唯一一個(gè)三級(jí)官能團(tuán)化優(yōu)先于二級(jí)官能團(tuán)化的例子。左乙拉西坦（Leviteracetam），可以25%的收率得到產(chǎn)物37，dr為1.8:1。氯吡格雷（Clopidogrel），可以28%的收率得到產(chǎn)物38，rr為1:1。利奈唑胺（Linezolid）中的噁唑烷酮環(huán)優(yōu)先進(jìn)行甲基化反應(yīng)，可以34%的收率得到產(chǎn)物39。食欲素受體OX1和OX2雙重抑制劑Filorexant類(lèi)似物，可以54%的收率得到產(chǎn)物40，dr為4.3:1。N-Boc保護(hù)的伐倫克林（Varenicline），可以57%的收率得到產(chǎn)物41，mono/bis-Me為1.3:1。氯雷他定（Loratadine），可以49%的收率得到產(chǎn)物42。N-Boc保護(hù)的西他列?。⊿itagliptin），可以66%的收率得到產(chǎn)物43。奧拉帕尼（Olaparib），可以52%的收率得到產(chǎn)物44。

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蘇沃雷生（Suvorexant）是一種最暢銷(xiāo)的治療失眠的小分子藥物，以市售試劑分兩步可合成蘇沃雷生去甲基類(lèi)似物45a（Table 3）。隨后，45a在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，可以62%的總收率獲得四種不同的甲基化產(chǎn)物，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。

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總結(jié)

美國(guó)普林斯頓大學(xué)David W.C. MacMillan課題組報(bào)道了一種飽和雜環(huán)化合物直接C(sp3)-H甲基化反應(yīng)，合成了一系列甲基化衍生物。其中，通過(guò)HAT-SH2雙重催化策略的生物啟發(fā)反應(yīng)（bioinspired reaction）是實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化的有效新平臺(tái)。十聚鎢酸鹽催化劑的立體電子性質(zhì)可使多種飽和雜環(huán)進(jìn)行選擇性α-雜原子官能團(tuán)化反應(yīng)，高價(jià)鎳-蝎型配合物（scorpionate complex）的獨(dú)特外層反應(yīng)性可使反應(yīng)在溫和的條件下有效的構(gòu)建相應(yīng)的鍵。此外，通過(guò)對(duì)一系列藥物分子的后期甲基化，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。

文獻(xiàn)詳情：

Edna Mao, David W.C. MacMillan*. Late-Stage C(sp3)?H Methylation of Drug Molecules. J. Am. Chem. Soc. 2023