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（圖片來源：Chem）

碳-碳鍵的構(gòu)建在有機(jī)化學(xué)中是非常重要的。因此，開發(fā)新的碳-碳鍵形成策略受到了有機(jī)化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。烯烴是化學(xué)工業(yè)中最容易獲得且最豐富的起始原料，因此在有機(jī)合成化學(xué)中許多合成策略均是利用烯烴作為底物，如丙烯腈的二聚合成己二腈、烯烴的復(fù)分解反應(yīng)等。烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)是另一類有用的合成轉(zhuǎn)化，其可以有效實(shí)現(xiàn)兩類不同烯烴的連接（Figure 1A）。在過渡金屬催化的氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，丙烯酸酯通常作為偶聯(lián)配偶體來實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的E/Z選擇性實(shí)現(xiàn)1,3-二烯產(chǎn)物的合成。而在烯烴的還原偶聯(lián)反應(yīng)中，烯烴底物中的不飽和位點(diǎn)可以連接在一起形成完全飽和的碳骨架（Figure 1B）?；谂悸?lián)反應(yīng)中的linchpin策略，最近，新加坡國(guó)立大學(xué)盧一新團(tuán)隊(duì)使用草酸作為一種無痕linchpin，利用雙光催化劑體系實(shí)現(xiàn)了兩種簡(jiǎn)單烯烴的還原偶聯(lián)，直接構(gòu)建了新的碳-碳鍵。此反應(yīng)采取一鍋兩步的策略，通過氫-羧基化和脫羧加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一系列具有潛在生物活性分子的構(gòu)建，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

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作者首先使用N-苯基丙烯酰胺1a作為模板底物進(jìn)行氫-羧基化反應(yīng)探索（Figure 2A），當(dāng)使用草酸(1.1 equiv), TMG (1.1 equiv), 4DPAIPN (2 mol%)，DMF作溶劑，藍(lán)光照射下，室溫下反應(yīng)12小時(shí)可以以57%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a（Figure 2A, entry 1）。隨后，作者對(duì)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了探索，當(dāng)使用2a (1.0 equiv), 3a (3.0 equiv), TMG (1.1 equiv), Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6 (2 mol%)，DMF作溶劑，藍(lán)光照射下，100 oC反應(yīng)48小時(shí)可以以84%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物4a（Figure 2B, entry 7）。且產(chǎn)物4a的結(jié)構(gòu)也通過單晶衍射得到驗(yàn)證。接下來，作者將兩步反應(yīng)合在一鍋中進(jìn)行。當(dāng)氫-羧基化反應(yīng)完成后，作者直接在體系中加入光催化劑Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6和烯烴3a，并將體系加熱至100 oC反應(yīng)，可以以62%的產(chǎn)率得到目標(biāo)偶聯(lián)產(chǎn)物4a（Figure 2C）。值得注意的是，將兩步反應(yīng)合并到一鍋中進(jìn)行時(shí)反應(yīng)更加高效，其整體效率比兩鍋進(jìn)行的反應(yīng)效率要高。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Figure 3）。首先，作者對(duì)不同烯烴的兼容性進(jìn)行考察。當(dāng)苯環(huán)上存在鹵素（4b-4d）、三氟甲基（4e）、甲氧基（4f）、甲基（4g）以及吡啶環(huán)上的甲基（4i）、鹵素（4j, 4k）均可兼容，以45-70%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4b-4k。此外，當(dāng)將吡啶基換成其它基團(tuán)，如吡嗪（4l，42%）、酰胺（4m，50%）、酯（4n，41%）、酮（4o，36%）等也均可兼容。當(dāng)使用脫氫丙氨酸時(shí)，可以以66%的產(chǎn)率得到非天然氨基酸衍生物4p。此外，保護(hù)基Boc還可以換成Phth，以40%的產(chǎn)率得到4q。此體系對(duì)于電中性的烯烴（4r-4t）以及偕二氟烯烴（4u）亦可兼容，但是產(chǎn)率相對(duì)較低（16-26%）。

隨后，作者對(duì)α,β-不飽和酰胺的底物范圍進(jìn)行探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明不同取代的α,β-不飽和酰胺（4v-4al）、α,β-不飽和腈（4am, 4an）、α,β-不飽和酯（4ao）均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以33-59%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物4v-4ao的合成。其中鹵素、三氟甲基、氰基、酯基、甲基、炔基等一系列官能團(tuán)均可兼容。接下來，作者利用此策略實(shí)現(xiàn)了一系列丙烯酰胺的自偶聯(lián)。值得注意的是，自偶聯(lián)過程在室溫下就可以進(jìn)行，以42-58%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)4ap-4at的合成。

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芳基吡啶骨架廣泛存在于生物活性分子和已批準(zhǔn)的藥物中，如pheniramine和chlorphenamine。為了證明此烯烴交叉偶聯(lián)策略的合成價(jià)值，作者利用合成出的產(chǎn)物進(jìn)行了生物活性分子的合成（Figure 4）。首先，利用產(chǎn)物4c，通過Boc保護(hù)（5，85%）、轉(zhuǎn)胺化（6，87%）、LiAlH4還原（7，72%）三步即可實(shí)現(xiàn)寄生蟲氯喹抗性轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑（PfCRT）7的合成（Figure 4A）。此外，利用4a則可以通過Boc保護(hù)（8，89%）、轉(zhuǎn)胺化（9，58%）、Hofmann重排（10，84%）等過程實(shí)現(xiàn)組胺H2受體激動(dòng)劑BU-E 43 11的形式合成（Figure 4B）。

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為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)。首先，Stern-Volmer熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明雙光催化劑體系分別在不同階段促進(jìn)反應(yīng)，對(duì)整體轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（Figure 5A）。隨后，作者進(jìn)行了自由基捕獲實(shí)驗(yàn)。在加成反應(yīng)中，作者通過NMR和HRMS觀察到了TEMPO捕獲產(chǎn)物2a-TEMPO（6%）（Figure 5B）。由此表明在加成過程中包含自由基中間體。當(dāng)在脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中加入TEMPO后，反應(yīng)被完全抑制，但是作者并沒有觀察到TEMPO加合物，可能由于其在高溫下不太穩(wěn)定（Figure 5C）。此外，氘代實(shí)驗(yàn)表明此轉(zhuǎn)化中的兩步反應(yīng)均按照Giese-類型的加成途徑進(jìn)行的。

接下來，作者對(duì)自偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了探索（Figure 5D）。當(dāng)使用1ap作為底物在反應(yīng)中加入1當(dāng)量TEMPO后，自偶聯(lián)反應(yīng)被完全抑制。此外，當(dāng)使用氘代草酸作為試劑時(shí)，觀察到了在酰胺α-位氘代的二酰胺產(chǎn)物。由于CO2.-(E1/2(CO2/CO2.-) = -2.2 V vs. SCE)可以實(shí)現(xiàn)丙烯酰胺1ap(Ep/2 = -1.64 V vs. SCE)的還原，而光催化劑(E1/2(4DPAIPN/4DPAIPN-) = -1.52 V vs. SCE)是不足以作為還原試劑的，因此自偶聯(lián)過程可能是通過自由基加成路徑發(fā)生的。此外，丙烯酰胺衍生的兩種瞬態(tài)自由基陰離子物種之間的離子排斥作用也使自由基-自由基偶聯(lián)過程不太可能發(fā)生。

基于上述控制實(shí)驗(yàn)，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Figure 5E）。在氫-羧基化過程中，草酸首先被光激發(fā)的4DPAIPN氧化形成二氧化碳自由基負(fù)離子，其可以與丙烯酰胺1a加成形成中間體I。隨后，中間體I通過還原和質(zhì)子化過程得到氫-羧基化中間體2a，其可以經(jīng)歷脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。接下來，在加入Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6和偶聯(lián)配偶體3a后，發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。羧酸鹽2a’被激發(fā)態(tài)的光催化劑Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6氧化，隨后經(jīng)歷脫羧形成活化的一級(jí)自由基中間體II。其可以被烯烴3a捕獲并通過還原和質(zhì)子化過程得到偶聯(lián)產(chǎn)物4a。

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總結(jié)

新加坡國(guó)立大學(xué)盧一新團(tuán)隊(duì)使用草酸作為一種無痕linchpin，利用雙光催化劑反應(yīng)體系實(shí)現(xiàn)了兩種簡(jiǎn)單烯烴的還原偶聯(lián)，直接構(gòu)建了新的碳-碳鍵。此反應(yīng)采取一鍋兩步的策略，通過氫-羧基化和脫羧加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一系列具有潛在生物活性分子的構(gòu)建，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。此反應(yīng)的發(fā)展為活性CO2自由基陰離子中間體在精細(xì)化學(xué)品合成中的廣泛應(yīng)用鋪平了道路。

文獻(xiàn)詳情：

Zugen Wu, Mingyue Wu, Kun Zhu, Jie Wu*, Yixin Lu*，Photocatalytic coupling of electron-deficient alkenes using oxalic acid as a traceless linchpin. Chem, 2023