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正文

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Aspidofractine類生物堿在結(jié)構(gòu)上屬于單萜類吲哚生物堿中最為復(fù)雜的一類。這類天然生物堿至少含有六個稠環(huán)，其中兩個（環(huán)E和F）形成了典型的雙環(huán)[2.2.2]辛烷環(huán)骨架。在這類生物堿中，生物合成相關(guān)的Kopsaporine、Kopsinol、Kopsiloscines A和H（Figure 1，3-6）因其有趣的分子結(jié)構(gòu)和強大的生物活性（如逆轉(zhuǎn)耐藥KB細(xì)胞的耐藥性和作為抗高血壓劑）而備受關(guān)注。這四種生物堿具有相同的骨架和官能團(tuán)模式，主要從夾竹桃科的Kopsia屬中分離得到，天然豐度較低。

Aspidofractine類生物堿長期以來一直是合成有機化學(xué)家的目標(biāo)，通過對天然Kopsia生物堿全合成的深入研究，化學(xué)家們發(fā)展了許多優(yōu)雅的策略來構(gòu)建高度取代的六氫咔唑骨架（Figure 1）。早在1973和1976年，Ban課題組（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 301;Tetrahedron Lett. 1976, 14, 1111.）首次實現(xiàn)了Aspidofractine類生物堿的全合成，分別涉及分子內(nèi)Michael加成或Diels-Alder環(huán)化構(gòu)建雙環(huán)[2.2.2]辛烷環(huán)骨架。1982年，Lévy課題組（Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1897.）報道了19-hydroxyaspidofractine的全合成，并使用Mannich環(huán)化用于稠合F-環(huán)的構(gòu)建。1983年，Magnus課題組（J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2086.）報道了一種Kopsia生物堿的合成策略，涉及關(guān)鍵的Pummerer重排誘導(dǎo)的環(huán)化和分子內(nèi)Diels-Alder環(huán)化的過程。隨后，Magnus課題組（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 184;J. Org. Chem. 1988, 53, 5772;J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6707.）又將該策略用于其它Kopsia生物堿的合成。1985年，Kuehne課題組（J. Org. Chem. 1985, 50, 4790.）使用Diels-Alder環(huán)化實現(xiàn)了雙環(huán)[2.2.2]辛烷環(huán)骨架的構(gòu)建。隨后，化學(xué)家們利用類似的Diels-Alder環(huán)化，實現(xiàn)了相關(guān)Aspidofractine類生物堿的全合成。2013年，Boger課題組（Org. Lett. 2013, 15, 868.）通過SmI2-介導(dǎo)的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，完成了Kopsinine的全合成。2017年，秦勇課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3703.）通過α-酮醇的重排，實現(xiàn)了Kopsine和Kopsanone的中F-環(huán)的構(gòu)建。2018年，馬大為院士課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10207.）通過SmI2-介導(dǎo)的羰基和腈基的還原偶聯(lián)以及隨后的α-酮醇的重排，合成了Kopia生物堿。2020年，馬大為院士課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22039.）利用Mannich型環(huán)化反應(yīng)，實現(xiàn)了復(fù)雜的Kopsinitarine E中環(huán)骨架的構(gòu)建。此外，在2020年，化學(xué)家們還開發(fā)了其它三種用于構(gòu)建雙環(huán)[2.2.2]辛烷環(huán)骨架的策略，如Fischer吲哚/Mannich串聯(lián)反應(yīng)、Aldol環(huán)化和分子內(nèi)烷基化反應(yīng)。2022年，賈彥興課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201712.）利用不對稱Diels-Alder反應(yīng)，實現(xiàn)了雙環(huán)[2.2.2]辛烷骨架的構(gòu)建。目前，化學(xué)家們已實現(xiàn)15種以上Aspidofractine類生物堿的合成，但對于具有生物活性的Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A的全合成卻仍有待進(jìn)一步的研究。近日，云南大學(xué)張洪彬與陳文課題組首次報道了Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A生物堿的不對稱全合成研究。 及時下載安裝化學(xué)加APP，對您有巨大幫助。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者對Kopsaporine相關(guān)生物堿進(jìn)行了逆合成分析，涉及通過硫亞胺離子（thionium ion）誘導(dǎo)的環(huán)化/aza-Prins環(huán)化的串聯(lián)過程實現(xiàn)Aspidosperma生物堿的合成，通過可見光誘導(dǎo)的自由基環(huán)化實現(xiàn)Kopsia生物堿的合成（Scheme 1）。

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砌塊23的合成（Scheme 2）。以醛衍生物18為初始底物，經(jīng)兩步反應(yīng)，可以72%的收率得到主要的磺胺異構(gòu)體20，dr為6:1。20經(jīng)去保護(hù)以及還原胺化，可以63%的收率得到胺中間體21。21與17a在HATU/DIPEA條件下反應(yīng)，可以78%的收率得到酰胺中間體22a，dr為1:1。然而，22a在(CF3CO)2O/DCM/PhCl條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)時，反應(yīng)體系較為復(fù)雜。22a在(CF3CO)2O/TFA/PhMe條件下進(jìn)行環(huán)化反反應(yīng)時，可以21%的收率得到環(huán)化中間體23a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步提高22至23的收率，作者對串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)22a在TFAA/DMAP條件下進(jìn)行環(huán)化時，可以41%的收率得到環(huán)化中間體23a。當(dāng)以22b為底物，在上述的條件下反應(yīng)，可以82%的收率得到環(huán)化中間體23b。當(dāng)以22c為底物，在上述的條件下反應(yīng)，可以83%的收率得到環(huán)化中間體23c。值得注意的是，該過程首次實現(xiàn)了由Pummerer重排引起親核加成/aza-Prins環(huán)化構(gòu)建六氫-1H-吡咯并[2,3-d]咔唑-2(3H)-酮結(jié)構(gòu)單元的過程。然而，中間體23a存在收率偏低的問題，中間體23b在隨后的脫硫化過程中存在問題。因此，最終選擇了中間體23c作為下一步反應(yīng)的最佳底物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊27的合成（Scheme 3）。22c在TFAA/DMAP條件下進(jìn)行環(huán)化后，再于NiCl2·6H2O/NaBH4條件下進(jìn)行還原脫硫，可以兩步65%的總收率得到中間體24。24在TFA條件下脫去PMB基團(tuán)后，并經(jīng)DMP氧化，可以82%的收率得到醛中間體25。25在K2CO3/DMF條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以92%的收率得到醇中間體26，為單一的非對映異構(gòu)體。26在MsCl/Et3N以及DBU條件下進(jìn)行脫水反應(yīng)，可以69%的收率得到中間體27。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊29的合成（Table 1）。以中間體27與碘化物28為底物，作者通過對乙烯基烷基化反應(yīng)條件篩選后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以Cs2CO3作為堿，DMSO作為溶劑時，可以80%的收率得到中間體29，為單一的非對映異構(gòu)體。因此，Aspidosperma和Kopsia生物堿的骨架已經(jīng)成功建立，并為后期修飾做好了準(zhǔn)備。

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砌塊33的合成（Scheme 4）。中間體27與碘化物28在Cs2CO3/DMSO條件下進(jìn)行插烯烷基化反應(yīng)后，可以80%的收率得到中間體29。29在NaH/THF/MeOH條件下反應(yīng)，可以93%的收率得到甲酯中間體30（作為酮/烯醇異構(gòu)體的混合物）。30在Cu(OAc)2/Pb(OAc)4條件下進(jìn)行氧化，可以73%的收率得到烯酮中間體31。31在酸性條件下對PMB基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)后，再于NaI/acetone條件下進(jìn)行碘化，可以59%的收率得到碘化中間體32。32在[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6/DIPEA/Hantzsch ester/藍(lán)色LED條件下進(jìn)行光催化自由基加成反應(yīng)，可以95%的收率得到中間體33（酮-烯醇異構(gòu)體的混合物）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

β-酮酯33中羥基引入的研究（Table 3）。通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以IBX/MPO作為氧化劑，DMSO/DCM作為混合溶劑，可以83%的收率得到β-羥基酮酯中間體34。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Kopsaporine和Kopsinol的合成（Scheme 5）。34在用TFA進(jìn)行PMB基團(tuán)的脫保護(hù)、用NaBH4還原酮單元以與ClCO2Me進(jìn)行甲氧基羰基化之后，可以三步87%的總收率得到二醇中間體36。36在使用TMSOTf保護(hù)羥基后，用MeOTf活化酰胺鍵，然后在NaBH4/TFE條件下進(jìn)行酰胺的還原，可以80%的收率得到Kopsaporine（3），作為首次的全合成路線。合成樣品的NMR和物理數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報道的一致。Kopsaporine（3）在MeONa/MeOH條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以77%的收率得到Kopsinol（4）。該化合物4的數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物Kopsinol的數(shù)據(jù)一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Kopsiloscine A的全合成研究（Scheme 6）。Kopsaporine（3）在t-BuOK/THF條件下反應(yīng)，可以88%的收率得到Kopsiloscine A（5）。合成的化合物5的數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道的完全一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

云南大學(xué)張洪彬與陳文課題組開發(fā)了一種全新的合成策略，以市售原料為初始底物，實現(xiàn)了Kopsaporine相關(guān)的單萜類吲哚生物堿如Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A的首次全合成。關(guān)鍵步驟涉及通過分子內(nèi)Pummerer重排誘導(dǎo)親核環(huán)化/aza-Prins環(huán)化以構(gòu)建多官能團(tuán)化的六氫咔唑骨架，烯烴去共軛插烯烷基化以構(gòu)建C20全碳季碳中心，銥配合物介導(dǎo)的自由基加成以構(gòu)建稠合的aspidofractine骨架，IBX氧化實現(xiàn)α-羥基酮單元的引入，生物啟發(fā)的retro-Aldol/Aldol反應(yīng)實現(xiàn)Kopsaporine到Kopsaporine A的轉(zhuǎn)化。

文獻(xiàn)詳情：

Hongchang Tian, Yinxia Wu, Xiujuan Li, Zhen Hao, Wenyan He, Xiangdi Huang, Wen Chen,* Hongbin Zhang*. Total Syntheses of Kopsaporine, Kopsinol and Kopsiloscine A. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202218935