8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

導(dǎo)讀

近日，2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、德國(guó)馬克思普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Benjamin List教授課題組利用多氟化的亞胺二磷酸鹽作為手性酸催化劑，將長(zhǎng)期以來“不可能”的反應(yīng)變成了“現(xiàn)實(shí)”，即使用橙花醛作為起始原料，以良好的選擇性和反應(yīng)效率實(shí)現(xiàn)了大麻素和薄荷醇的催化不對(duì)稱合成。此方法還可以利用其它α,β-不飽和醛實(shí)現(xiàn)一系列其它方法難以合成的大麻素和薄荷醇衍生物的合成。機(jī)理研究表明，催化劑通過與產(chǎn)物結(jié)合生成了穩(wěn)定構(gòu)象，從而有效抑制其降解。此外，作者還展示了如何將(1R,6S)-反式異戊烯醇轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上有用的大麻素和薄荷醇，且每種方法均是迄今為止最短和最原子經(jīng)濟(jì)的合成路線。相關(guān)成果發(fā)表在Nature上，文章鏈接DOI：10.1038/s41586-023-05747-9。

正文

（圖片來源：Nature）

利用天然或合成的橙花醛（ neral ）選擇性轉(zhuǎn)化為 (1 R ,6 S ) -反式異戊烯醇則可以實(shí)現(xiàn)大麻素（ cannabinoids ）和薄荷醇（ menthol ）的合成 。然而，此轉(zhuǎn)化通常認(rèn)為是不可能的，主要是由于產(chǎn)物與酸催化劑的反應(yīng)性比起始原料更強(qiáng)，因此會(huì)有多種副產(chǎn)物產(chǎn)生。最近， 德國(guó)馬克思普朗克煤炭研究所 Benjamin List 課題組 發(fā)展了利用多氟化的亞胺二磷酸鹽作為手性酸催化劑，使用橙花醛為起始原料以良好的選擇性和反應(yīng)效率實(shí)現(xiàn)了大麻素和薄荷醇的不對(duì)稱合成（ Fig. 1 ）。

（圖片來源： Nature ）

實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的理想酸催化劑需要達(dá)到一定的p K a來活化 橙花醛 1 ，同時(shí)要抑制產(chǎn)物 2 的分解。通過 1H NMR反應(yīng)監(jiān)測(cè)，作者證實(shí)了異戊烯醇 2 與非手性酸 3 （p K a = 5.8, MeCN）的反應(yīng)活性要高于 橙花醛 1 （ Fig. 2 ）。然而，橙花醛 1 在使用酸 3 催化時(shí)大部分未反應(yīng)（轉(zhuǎn)化率低于10%），而產(chǎn)物異戊烯醇 2 在20小時(shí)內(nèi)分解了近一半，這說明了實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化所面臨的挑戰(zhàn)。隨后，作者通過對(duì)可調(diào)控的Br?nsted酸催化劑 4 - 6 進(jìn)行比較，揭示了催化劑的構(gòu)象限制以及其內(nèi)核結(jié)構(gòu)對(duì)催化環(huán)化反應(yīng)的重要性。事實(shí)上，作者發(fā)現(xiàn)在醛 1 的活化和烯丙基醇 2 的分解之間，不僅需要一定的酸度來達(dá)到平衡，還需要非C 2-對(duì)稱的內(nèi)核結(jié)構(gòu)的催化劑。亞胺二磷酸（iIDP）是一種雙官能團(tuán)化的內(nèi)核結(jié)構(gòu)的催化劑，其包括酸性P=NHTf部分和堿性P=O部分，其在實(shí)現(xiàn)橙花 醛 1 的環(huán)化得到異戊烯醇 2 的反應(yīng)過程中展現(xiàn)出了良好的反應(yīng)性和選擇性。最終，通過比對(duì)，作者發(fā)現(xiàn)使用多氟化的iIDP催化劑 5 時(shí)取得了最好的結(jié)果，可以以7 7%的產(chǎn)率和良好的非對(duì)映和對(duì)映選擇性（d.r. > 20:1;e.r. = 99:1）實(shí)現(xiàn)(1 R ,6 S )-反式異戊烯醇的合成。 下載化學(xué)加APP到你手機(jī)桌面，更加方便，更多收獲。

（圖片來源： Nature ）

作者所發(fā)展的橙花 醛 環(huán)化可以很容易的實(shí)現(xiàn)多克規(guī)模合成（> 4 g, 35 mmol）而沒有任何選擇性或收率的損失 （ Fig. 3 ） 。值得注意的是，催化劑 5 可以以95%的收率回收，并重新應(yīng)用于進(jìn)一步的環(huán)化反應(yīng)。利用對(duì)映體富集的 (1 R ,6 S ) -反式異戊烯醇 2 可以直接實(shí)現(xiàn)薄荷醇、胡椒醇以及大麻素的合成。當(dāng) 2 在 10 mol% Lindlar 催化劑存在下發(fā)生氫化可以以8 8 %的產(chǎn)率得到對(duì)映體富集的薄荷醇異構(gòu)體混合物，其中(-)-薄荷醇 7 (68%)和(-)-異薄荷醇 8 (26%)為主要產(chǎn)物。盡管在實(shí)驗(yàn)室實(shí)現(xiàn)薄荷醇異構(gòu)體混合物的分離是比較繁瑣的，但工業(yè)上的提純通常僅涉及蒸餾和結(jié)晶。此外，作者發(fā)現(xiàn) 2 可以利用 Wilkinson 催化劑，通過選擇性氫化環(huán)外雙鍵，以9 0% 的產(chǎn)率得到胡椒醇 9 。值得注意的是，當(dāng)使用 TsOH·H 2 O 作為催化劑，在溫和條件下可以以35%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)大麻二酚（CBD） 10 的合成。而使用 BF 3 ·Et 2 O 作為催化劑時(shí)，則可以以 61 %的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)CBD衍生物 1 1 的合成。在過量三乙基硅烷的存在下，以HNTf 2 為催化劑，可以以45%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)THC最著名的Δ 9 -異構(gòu)體 13 的合成。在Lewis酸催化下，只有在明顯較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間后，才能觀察到熱力學(xué)更穩(wěn)定的異構(gòu)化產(chǎn)物Δ 8 -THC 14 的生成。事實(shí)上，當(dāng)使用20 mol%的TMSOTf為催化劑，異戊烯醇 2 與橄欖醇 12a 或5-(1,1-二甲基庚基)間苯二酚 12c 在室溫下反應(yīng)即可實(shí)現(xiàn)Δ 8 -THC 14 （6 5% ， e.r. = 96:4 ）及其藥用相關(guān)衍生物 15 （ 89% ， e.r. = 96:4 ）的合成。接下來，作者利用一系列 α,β- 不飽和醛，在 iIDP 5 的催化下 實(shí)現(xiàn)了一系列新穎的環(huán)狀烯丙醇 1 6 - 24 的合成（7 2-92%, e.r. > 98:2 ），由此證明了此方法的普適性。

（圖片來源： Nature ）

最后，為了闡明此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理和以及iIDP催化劑 5 具有顯著高選擇性的原因，作者進(jìn)行了氘代實(shí)驗(yàn)、核磁共振實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算 （ Fig. 4 ） 。首先，作者利用Burés課題組報(bào)道的時(shí)間歸一化分析得出了iIDP催化劑 5 對(duì)橙花醛 1 的催化環(huán)化以及產(chǎn)物 2 的分解均為一級(jí)反應(yīng) （ Fig. 4a ）。 值得注意的是，此轉(zhuǎn)化隨著時(shí)間的推移，反應(yīng)速率下降。這表明此現(xiàn)象的發(fā)生不是由催化劑分解就是由產(chǎn)物抑制所造成的。隨后，作者利用兩種不同的NMR實(shí)驗(yàn)證實(shí)了催化劑在反應(yīng)條件下的穩(wěn)定性，由此表明產(chǎn)物對(duì)反應(yīng)有較強(qiáng)的抑制作用 （ Fig. 4b ） 。接下來，作者通過氘代實(shí)驗(yàn)得出此轉(zhuǎn)化應(yīng)該不可能涉及協(xié)同反應(yīng)機(jī)理 （ Fig. 4c ） 。

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理 （ Fig. 4d ） 。首先，底物 1 經(jīng)歷了初始的質(zhì)子化過程，形成了離子對(duì)中間體 A 。隨后中間體 A 發(fā)生環(huán)化構(gòu)建C-C鍵，此過程產(chǎn)生了非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性。接下來，中間體 B 逐步發(fā)生脫質(zhì)子后形成催化劑/產(chǎn)物絡(luò)合物 C 。此絡(luò)合物（ C ）或離子對(duì) D 似乎是所觀察到的強(qiáng)烈產(chǎn)物抑制現(xiàn)象的原因。最后， D 通過去絡(luò)合得到產(chǎn)物 2 并再生催化劑。此外，為了證實(shí)作者提出催化循環(huán)的合理性以及反應(yīng)中選擇性產(chǎn)生的根源，作者進(jìn)行了計(jì)算研究。計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)所觀察到的產(chǎn)物抑制現(xiàn)象一致 （ Fig. 4e ） 。最后，作者通過對(duì) D 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算，得出催化劑的受限活性位點(diǎn)通過立體電子、立體和能量上均不利于其降解的方式實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物 2 的保護(hù) （ Fig. 4f ） 。

（圖片來源：Nature）

總結(jié)

Benjamin List課題組利用多氟化的亞胺二磷酸鹽催化，以良好的選擇性和反應(yīng)效率實(shí)現(xiàn)了橙花醛到大麻素和薄荷醇的轉(zhuǎn)化。此外，利用此方法，還可以從其它α,β-不飽和醛實(shí)現(xiàn)一系列其它方法難以合成的大麻素和薄荷醇衍生物的合成。機(jī)理研究表明，催化劑通過與產(chǎn)物結(jié)合生成了穩(wěn)定構(gòu)象，從而有效抑制了其降解。此方法的發(fā)展可以從廉價(jià)易得的非手性起始原料實(shí)現(xiàn)薄荷醇以及大麻素的合成，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

文獻(xiàn)詳情：

Joyce A. A. Grimm, Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Giovanni Bistoni, Johanna Nienhaus , Benjamin List* . Catalytic asymmetric synthesis of cannabinoids and menthol from neral . Nature , 2023 , https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9.