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正文

烯烴的不對(duì)稱1,2-雙官能團(tuán)化反應(yīng)，能夠在烯烴上同時(shí)引入兩個(gè)相鄰的基團(tuán)，是一種合成復(fù)雜手性分子的理想策略。在過(guò)去幾年中，自由基介導(dǎo)的分子間烯烴不對(duì)稱1,2-二官能團(tuán)化反應(yīng)已引起了化學(xué)家們的極大興趣，且已開(kāi)發(fā)出了一系列不對(duì)稱碳官能團(tuán)化、胺化、氧化和鹵化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了手性碳-碳鍵或碳雜鍵的構(gòu)建（Scheme 1A）。手性過(guò)渡金屬-膦絡(luò)合物與潛手性烷基自由基（從自由基加成烯烴產(chǎn)生）的相互作用，是實(shí)現(xiàn)對(duì)該類反應(yīng)對(duì)映選擇性控制的關(guān)鍵。盡管已取得了這些進(jìn)展，但尚未實(shí)現(xiàn)通過(guò)膦中心親核試劑與烯烴的自由基不對(duì)稱1,2-二官能團(tuán)化構(gòu)建手性C(sp3)-P鍵。劉心元教授團(tuán)隊(duì)一直以來(lái)致力于發(fā)展新的銅催化體系用于不對(duì)稱自由基反應(yīng)，目前已報(bào)道了銅催化烯烴的不對(duì)稱1,2-碳炔基化和碳胺化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9501;J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 18081.）（Scheme 1B）。值得注意的是，在上述的策略中，親核試劑僅局限于末端炔烴和亞砜亞胺，所用的配體都是基于手性金雞納生物堿的N,N,P-配體。劉心元團(tuán)隊(duì)設(shè)想，上述的Cu/N,N,P-配體催化體系，是否可將烷基鹵代物與易得的有機(jī)膦試劑（作為親核試劑）用于烯烴的不對(duì)稱1,2-雙官能團(tuán)化反應(yīng)（Scheme 1C）。然而，此類反應(yīng)存在一定的挑戰(zhàn)，首先，膦氫鍵的鍵能較低，容易在氧化還原條件下被攫氫生成膦自由基，再對(duì)烯烴發(fā)生加成；其次，銅與膦氫類型親核試劑的配體交換速度需要足夠快，才能與潛手性的烷基自由基發(fā)生反應(yīng)，否則就會(huì)進(jìn)行不必要的副反應(yīng)；最后，手性銅-膦絡(luò)合物與烷基自由基的對(duì)映選擇性控制尚未有較好的策略實(shí)現(xiàn)。近日，南方科技大學(xué)劉心元團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種銅催化高化學(xué)和對(duì)映選擇性的烯烴不對(duì)稱自由基1,2-碳膦?；磻?yīng)且使用了易得的烷基鹵代物和二烷基亞磷酸酯作為反應(yīng)原料（Scheme 1D）。值得注意的是，該反應(yīng)不僅利用了具有較高BDE和酸性的二烷基亞磷酸酯來(lái)促進(jìn)所需的化學(xué)選擇性，而且還利用了空間位阻較小的陰離子手性N,N,N-配體來(lái)構(gòu)建手性C(sp3)-P鍵。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯乙烯衍生物1a、二乙基亞磷酸酯2a與烷基溴3a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Scheme 2）。當(dāng)以CuI（10 mol%）作為催化劑，L6（12 mol%）作為手性配體，Cs2CO3（3 eq.）作為堿，在1,4-二氧六環(huán)/環(huán)戊基甲醚（CPME）混合溶劑中-5 ?C下反應(yīng)5天，可以70%的收率得到產(chǎn)物4，ee為93%。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)烯烴底物1的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。首先，一系列對(duì)或間位含有不同電性取代或二取代的苯乙烯，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-23，收率為48-80%，ee為87-93%。含多環(huán)結(jié)構(gòu)的芳基乙烯，也能被用于該反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物24-26，收率為48-67%，ee為90-93%。其次，一系列雜芳環(huán)乙烯，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物27-31，收率為43-70%，ee為84-91%。然而，脂肪族端烯和內(nèi)烯烴底物，未能有效的進(jìn)行反應(yīng)。此外，烯炔衍生物1b，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，可以60%的收率得到產(chǎn)物32，ee為51%。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)二烷基亞磷酸酯2與烷基鹵3的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。首先，當(dāng)?shù)孜?中的R為相同的-OMe、-OnBu、-OiPr、-OiBu與-OBn，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物33-37，收率為40-65%，ee為89-94%。當(dāng)?shù)孜?中的R為-OMe與-OBn時(shí)，可以40%的收率得到產(chǎn)物38，dr為1.4:1。其次，一系列α-酯基或酰胺取代的三級(jí)烷基溴，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物39-46，收率為51-84%，ee為86-94%。同時(shí)，一系列烷基氯代物也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物47-50，收率為40-62%，ee為70-93%。含有三氟甲基取代的底物，可以43%的收率與74%ee得到產(chǎn)物51。值得注意的是，一級(jí)烷基溴也可以80%的收率得到產(chǎn)物52，但ee僅為29%。此外，47在Zn/HOAc條件下可轉(zhuǎn)化為簡(jiǎn)單的γ-官能團(tuán)化的α-烷基膦酸酯52，且對(duì)映選擇性能夠很好的保持。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 3）。首先，作者通過(guò)L6與CuCl2合成了L6Cu(II)配合物D（Scheme 3A）。配合物D可催化1a、2a和3a的反應(yīng)，可以72%的收率與91%ee得到產(chǎn)物（Scheme 3B）。因此，配合物D可能是活性的催化劑。其次，產(chǎn)物的ee與配體之間的線性關(guān)系表明，可能只有一種配體參與對(duì)映體決定的過(guò)渡態(tài)（Scheme 3C）。自由基捕獲（Scheme 3D）與自由基鐘（Scheme 3E）實(shí)驗(yàn)研究表明，反應(yīng)涉及自由基的機(jī)理。基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種可能的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 3F）。首先，在堿性條件下，Cu(I)與手性配體反應(yīng)，生成L6Cu(II)配合物II。在pathway a中，配合物II可與二烷基亞磷酸酯2進(jìn)行配體交換生成配合物III，III可單電子還原自由基前體3生成Cu(II)配合物IV和R2自由基。R2自由基與烯烴1進(jìn)行直接加成生成前手性烷基自由基I。自由基I可與配合物IV通過(guò)進(jìn)一步的相互作用后，生成雙官能團(tuán)化的產(chǎn)物4-52，并再生催化活性配合物A，從而完成催化循環(huán)的過(guò)程。然而，在當(dāng)前階段也不能排除用配合物II還原3以生成L6Cu(II)配合物V和R2自由基以及隨后進(jìn)行相應(yīng)轉(zhuǎn)化的另一種途徑（pathway b）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

南方科技大學(xué)劉心元團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種銅催化以易得的二烷基亞磷酸酯與烷基鹵為原料的高化學(xué)和對(duì)映選擇性的烯烴不對(duì)稱自由基1,2-碳膦?；磻?yīng)。其中，使用具有較高BDE的二烷基亞磷酸酯對(duì)于抑制膦中心自由基的生成和促進(jìn)所需的化學(xué)選擇性至關(guān)重要。陰離子手性N,N,N-配體對(duì)于構(gòu)建手性C(sp3)-P鍵具有決定性作用。同時(shí)，通過(guò)該策略可合成一系列不同官能團(tuán)化的手性α-芐基膦酸酯。此外，所開(kāi)發(fā)的Cu/N,N,N-配體催化劑進(jìn)一步豐富了在不對(duì)稱自由基反應(yīng)中單電子轉(zhuǎn)移催化劑的類型。

該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部、廣東省科技廳、深圳市科創(chuàng)委等項(xiàng)目的大力資助。

文獻(xiàn)詳情：

Huan Zhou, Li-Wen Fan, Yang-Qing Ren, Li-Lei Wang, Chang-Jiang Yang, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li, * Xin-Yuan Liu*. Copper-Catalyzed Chemo- and Enantioselective Radical 1,2-Carbophosphonylation of Styrenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202218523