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正文

α,β-乙炔基酮（炔酮）在化學(xué)合成中具有廣泛的應(yīng)用。目前，化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)了一系列合成此類化合物的方法，如乙炔基化合物的?；〈磻?yīng)、炔烴與酰氯的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)等，匯聚式構(gòu)建乙炔酮的單步方法通常利用羧基氧化水平的親電試劑。最近，Krische課題組開(kāi)發(fā)了一種新型的催化C-C偶聯(lián)體系，其中醇同時(shí)作為羰基前親電試劑和還原劑，可用于從π-不飽和前親核試劑生成瞬態(tài)有機(jī)金屬親核試劑。然而，對(duì)于通過(guò)炔烴和醇（或醛）直接合成炔酮的催化方法，目前仍有待進(jìn)一步的探索。近日，美國(guó)德克薩斯州立大學(xué)奧斯汀分校Michael J. Krische課題組首次報(bào)道了一種釕催化的（RuI(CO)3(η3-C3H5)與rac-BINAP的組合，可促進(jìn)一級(jí)醇或醛的氧化炔基化反應(yīng)，合成了一系列α,β-乙炔基酮（炔酮）衍生物。氘代實(shí)驗(yàn)表明，這些反應(yīng)是通過(guò)一種新型的機(jī)理進(jìn)行的，其中炔烴的加氫釕化形成了一種瞬態(tài)的乙烯基釕配合物，該配合物可促進(jìn)末端炔烴的去質(zhì)子化，生成活性的炔基釕親核試劑。此外，與氧化酯化和氧化酰胺化反應(yīng)類似，氧化炔基化反應(yīng)代表了一類醇脫氫官能團(tuán)化的例子（Figure 1）

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1-戊炔1b與4-芐氧基-1-丁醇2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Scheme 1）。當(dāng)以RuI(CO)3(η3-C3H5)（5 mol%）作為催化劑，rac-BINAP（5 mol%）作為配體，TFE（300 mol%）作為添加劑，在1,4-二氧六環(huán)溶劑中130 oC反應(yīng)，可以87%的收率得到產(chǎn)物3b。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，當(dāng)末端炔烴中的R1為各種烷基、芳基以及硅基時(shí)，均可與2a順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3j，收率為55-87%。其次，一系列烷基醇、芐基一級(jí)醇以及雜芐基一級(jí)醇，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3k-3y，收率為65-92%。

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同時(shí)，該策略還可用于阿托伐他?。ˋtorvastatin）的后期衍生化，可以94%的收率得到化合物3z，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性（eq. 1）。

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緊接著，作者對(duì)醛的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，醛脫氫-2a、2m、2n、2p、2q和2x，可與1j順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3j、3m、3n、3p、3q和3x，收率為78-92%。值得注意的是，與使用醇作為底物相比，使用相應(yīng)的醛作為底物可獲得更高或相似收率的相應(yīng)產(chǎn)物。醛底物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)具有優(yōu)異的收率，可能是由于炔酮oxa-Michael加成的減少。

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隨后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究。首先，2a在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以75%收率得到炔酮中間體3j。炔酮中間體3j與p-BrPhNHNH2在Cu(OAc)2/Et3N/DCM條件下進(jìn)行環(huán)化，可以86%的收率得到吡唑衍生物4a（eq. 2）。其次，上述的炔酮中間體3j與HONH3Cl在NaOAc/2-PrOH條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以92%的收率得到肟中間體。肟中間體在AuCl3/DCM條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可以68%收率得到異噁唑衍生物4b。由于N-雜環(huán)骨架經(jīng)常作為亞結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在小分子臨床候選藥物中，因此從豐富且易處理的醇前體中構(gòu)建N-雜環(huán)骨架，有助于藥物的發(fā)現(xiàn)。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入了解釕催化氧化炔基化反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了兩個(gè)氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（eq. 4 和eq. 5）。首先，2a與氘代-1n在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，可獲得氘代化合物5，其中在兩個(gè)末端乙烯基位各含有40%的氘摻入（eq. 4）。同時(shí)，在回收的氘代-1n底物中，存在明顯的氘損失，從而表明不完全的氘轉(zhuǎn)移是在C-C偶聯(lián)之前，通過(guò)介入釕醇鹽使炔烴進(jìn)行可逆的去質(zhì)子化（eq. 6）。其次，使用1n與氘代-2a在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可獲得氘代-5’，其中在乙烯基位含有79%的氘摻入（eq. 5）。氘的不完全轉(zhuǎn)移歸因于瞬態(tài)釕氫與外來(lái)的水（adventitious water）或反應(yīng)物（醇2a或TFE）中的羥基氫進(jìn)行的交換。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程。首先，釕醇鹽I經(jīng)醇脫氫后生成釕氫中間體II。中間體II可與炔烴進(jìn)行加氫金屬化生成乙烯基釕配合物III。配合物III可促進(jìn)末端炔烴的去質(zhì)子化，生成活性炔基釕親核試劑IV。親核試劑IV可與醛進(jìn)行羰基加成，生成炔丙基釕醇鹽V，其在TFE-催化的醇鹽交換時(shí)，釋放炔丙醇并再生一級(jí)釕醇鹽I以關(guān)閉催化循環(huán)。此外，對(duì)于從醛氧化水平進(jìn)行的反應(yīng)，作者認(rèn)為進(jìn)入催化循環(huán)是通過(guò)前催化劑的π-烯丙基單元對(duì)炔烴進(jìn)行去質(zhì)子化而發(fā)生的。炔丙醇衍生物可能通過(guò)單獨(dú)的、離散的催化循環(huán)形成炔酮，因?yàn)榭梢栽谳^短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)分離出大量的炔丙醇衍生物，并且炔丙醇衍生物3s在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)可生成目標(biāo)的炔酮產(chǎn)物3s（eq. 7）。值得注意的是，炔丙醇衍生物的氧化發(fā)生在沒(méi)有犧牲炔烴的情況下，這表明它是一種“無(wú)受體脫氫”（acceptorless dehydrogenation）的過(guò)程。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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總結(jié)

美國(guó)德克薩斯州立大學(xué)奧斯汀分校Michael J. Krische課題組首次報(bào)道了一種金屬催化一級(jí)醇或醛的氧化炔基化反應(yīng)，合成了一系列α,β-乙炔基酮（炔酮）衍生物。醇直接轉(zhuǎn)化為炔酮是一種新型和基本的官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化。此外，已知的由醛或羧酸衍生的前親電試劑合成炔酮的方法常需使用預(yù)活化試劑，而該方法可從市售的醇（或醛）和未修飾的末端炔烴直接轉(zhuǎn)化為炔酮，更加簡(jiǎn)潔高效，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。

文獻(xiàn)詳情：

Eliezer Ortiz, Madeline M. Evarts, Zachary H. Strong, Jonathan Z. Shezaf, Michael J. Krische*. Ruthenium-Catalyzed C-C Coupling of Terminal Alkynes with Primary Alcohols or Aldehydes: α,β-Acetylenic Ketones (Ynones) via Oxidative Alkynylation. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202303345