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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

大戟屬（Euphorbia）植物是結構多樣的二萜類化合物的豐富來源，包括Tiglianes、Ingenanes、Daphnanes、Jatrophanes和Lathyranes。這些天然產(chǎn)物表現(xiàn)出廣泛的生物效應，在基于天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要作用。2021，F(xiàn)erreira課題組（Org. Lett. 2021, 23, 274.）從Euphorbia pedroi中分離出(+)-Pedrolide（1），這是一種具有P糖蛋白抑制性的非細胞毒性二萜類化合物（Scheme 1）。在生物合成方面，1來源于Tigliane前體，具有前所未有的5-5-6-6-3稠合五環(huán)碳骨架以及雙環(huán)[2.2.1]庚烷骨架。因此，對于此類骨架的構建極具挑戰(zhàn)。近日，蘇黎世聯(lián)邦理工學院Erick M. Carreira課題組首次報道了(+)-Pedrolide（1）的對映選擇性全合成。合成的主要特征在于通過有效和立體選擇性的方法實現(xiàn)了高度氧化蒈烷骨架的構建以及使用降冰片二烯作為環(huán)戊二烯的有效替代物并實現(xiàn)所需的Diels-Alder環(huán)加成反應。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

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(+)-Pedrolide（1）的逆合成分析（Scheme 2）如下：烯烴I可作為合成(+)-Pedrolide（1）中α-甲基酮的前體。5-取代的環(huán)戊二烯II通過分子內Diels-Alder反應，可構建I中的雙環(huán)[2.2.1]庚烯骨架。II中的δ-內酯開環(huán)后可逆推至叔醇III，叔醇III可由酮IV經(jīng)1,2-加成制備。

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反應存在的關鍵性挑戰(zhàn)（Scheme 3）。首先，需尋找一種合適的親核試劑（如VI），能夠與酮IV進行有效的加成。同時，加成物V需要在多個步驟上保持穩(wěn)定。隨后，在溫和的條件下，原位釋放II中的取代環(huán)戊二烯后再進行分子內環(huán)加成?；谙嚓P文獻的查閱，作者發(fā)現(xiàn)，C(7)-金屬化降冰片二烯衍生物VI可作為環(huán)戊二烯的有效替代物（Scheme 3A）。最近，Dastan課題組（Tetrahedron 2015, 71, 1966.）報道了一種2,3-二取代降冰片二烯與1,2,4,5-四嗪的反電子需求Diels-Alder反應，合成了二取代環(huán)戊二烯（Scheme 3B）。在一系列反應之后，原位生成相應的環(huán)戊二烯，可被丁炔二酸二甲酯捕獲。盡管該反應已用于聚合物的點擊偶聯(lián)，但尚未用于復雜分子合成中。

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砌塊9的合成（Scheme 4）。以4-甲氧基苯酚（2）為初始底物，在PhI(OAc)2/MeOH條件下進行氧化去芳構化反應，可以74%的收率得到中間體3。中間體3在Cu(OTf)2/SI-L1/Me2Zn條件下進行對映選擇性銅催化共軛加成反應，可以62%的收率得到烯酮中間體4，ee > 99%。烯酮中間體4分別在Me3SiOTf/Et3N、m-CPBA/NaHCO3與n-Bu4NF·3H2O條件進行烯醇硅醚的形成、Rubottom氧化和脫硅保護的串聯(lián)過程，可以45%的收率得到α-羥基烯酮中間體5。中間體5與異丙烯基溴化鎂6在THF中進行加成后，再在EtOAc/NH4Cl條件下進行水解與脫保護反應，可以兩步59%的收率得到烯酮中間體7，其結構由單晶確證。中間體7在Et3SiOTf/2,6-二甲基吡啶條件下進行羥基的保護，可以96%的收率得到中間體8。中間體8在Fe(acac)3/PhSiH3條件下進行共軛加成反應，可以98%的收率得到環(huán)丙基酮中間體9。

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砌塊17的合成（Scheme 5）。環(huán)丙基酮中間體9在LiNi-Pr2/Me3SiCl條件下進行去質子化，然后在MeLi/THF-Et2O條件下反應后再加入(S)-Roche酯衍生的醛化合物10進行羥醛縮合反應，隨后在Me3SiOTf/Et3N條件下反應，可以兩步78%的收率得到中間體11和12的混合物。同時，中間體11在Me3SiCl/咪唑條件下進行硅基化反應，可以86%的收率得到中間體12。中間體12與13通過進一步的加成反應，可以81%的收率得到中間體14。中間體14在n-Bu4NF/THF條件下進行選擇性醇脫保護，可以80%的收率得到三醇中間體15。中間體15在TEMPO/PhI(OAc)2條件下進行氧化反應，可以76%的收率得到內酯中間體16。中間體16在MeSO2Cl/Et3N/DMAP條件下進行反應，可以60%的收率得到中間體17。

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砌塊19的合成（Scheme 6）。通過對反應溶劑的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體17與3,6-二-2-吡啶基-1,2,4,5-四嗪18在MeOH溶劑中進行連續(xù)的反電子需求Diels-Alder反應、釋放氮氣、retro-Diels-Alder反應以及隨后分子內的Diels-Alder反應的過程，可以56%的收率得到雙環(huán)[2.2.1]-庚烯中間體19。同時，中間體19與18也可在釋放氮氣后，繼續(xù)進行反電子需求Diels-Alder反應，獲得相應的副產(chǎn)物20及其異構體的混合物。

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砌塊22的合成（Scheme 7）。中間體19在m-CPBA/NaHCO3條件下進行立體選擇性環(huán)氧化反應，可以80%的收率得到環(huán)氧中間體21。中間體21與Me2CuLi進行加成反應，可以63%的收率得到醇中間體22，為單一區(qū)域異構體。其中，反應的優(yōu)異區(qū)域選擇性源于1,3-雙軸向Me?Me非共價相互作用。

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(+)-Pedrolide（1）的對映選擇性全合成（Scheme 8）。中間體22在DMP/CH2Cl2條件下進行氧化反應，可以83%的收率得到酮中間體23。中間體23在HF·pyridine條件下進行脫保護后，再與i-PrCOCl在Et3N/CH2Cl2條件下進行?；磻?，可以兩步43%的收率得到中間體24。中間體24與(PhCO)2O在吡啶/DMAP條件下進行苯甲?；磻?，可以45%的收率得到化合物1?；衔?的譜圖數(shù)據(jù)（1H NMR、13C NMR、HRMS、IR和[α]25 D)與天然產(chǎn)物(+)-Pedrolide的分離數(shù)據(jù)一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

蘇黎世聯(lián)邦理工學院Erick M. Carreira課題組首次報道了 (+)-Pedrolide（1）的對映選擇性全合成，共涉及20步反應。一種新型串聯(lián)過程，包括在α-羥基酮上的非對映選擇性異丙烯基Grignard加成和HAT-引發(fā)的環(huán)丙烷化反應，能夠實現(xiàn)天然產(chǎn)物中完全官能團化蒈烷（carane）骨架的合成。中間體17通過反電子需求Diels-Alder反應、retro-Diels-Alder、retro-Diels-Alder和分子內Diels-Alder反應的串聯(lián)過程，實現(xiàn)了1中雙環(huán)[2.2.1]庚烷骨架的構建。

文獻詳情：

Marlene Fadel, Erick M. Carreira*. Enantioselective Total Synthesis of (+)-Pedrolide. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c02113