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碳氫鏈選擇性的官能化，包括其多官能化，是合成化學(xué)中的一個基本問題。傳統(tǒng)的C=C雙鍵和C(sp3)–H鍵的官能化反應(yīng)是一類有效的方法，但碳氫鏈上官能化位點的多樣選擇性仍然是一個挑戰(zhàn)性難題。在最近迅速發(fā)展的碳氫鏈遠程官能化領(lǐng)域，將烯烴的異構(gòu)化和（氧化）官能化相結(jié)合有望在克服官能化位點局限性方面提供更多的機會。考慮到大多數(shù)非環(huán)狀化合物可以看作是在碳氫鏈上的某些位點進行官能化的產(chǎn)物，因此多樣性的位點官能化（包括C=C雙鍵和C(sp3)–H鍵）可以極大地提高其合成效率。目前鏈烯烴的遠程官能化領(lǐng)域可以分為三類反應(yīng)模式，即異構(gòu)化/官能化、氧化官能化/異構(gòu)化、氧化官能化/異構(gòu)化/官能化等反應(yīng)模式（圖1a）。盡管此領(lǐng)域近年來取得較大發(fā)展，但目前官能化位點的多樣性仍然受限，主要集中在碳氫鏈的端位或誘導(dǎo)基團的近端位點。新的位點選擇性官能化，包括多官能化，仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

針對官能化位點受限的難題，急需發(fā)展遠程官能化新模式。為此作者認為調(diào)控烯烴異構(gòu)化和氧化官能化的反應(yīng)次序（圖中分別縮寫為Iso.和Func.）將是發(fā)展遠程官能化新模式的理想策略，進而可以實現(xiàn)鏈烯烴的多樣化的位點官能化新反應(yīng)（圖1b）。作者希望探索出一類PdII/O2組成的氧化體系，其中烯烴異構(gòu)化和氧化官能化的反應(yīng)次序通過PdIIX2和體系中原位生成的PdII–H物種之間的相互協(xié)作來控制（圖1c）。具體而言，體系中PdII–H物種通過PdII–H遷移插入和隨后的β-H消除負責(zé)反應(yīng)中的異構(gòu)化過程，而PdIIX2物種通過親核鈀化和隨后的β-H消除負責(zé)反應(yīng)中的氧化官能化過程（圖1c）。對于PdII–H物種負責(zé)的異構(gòu)化過程，作者認為在氧化官能化過程之前和之后分別控制異構(gòu)化過程（分別由途徑i和ii表示）是調(diào)控反應(yīng)次序的關(guān)鍵（圖1d）。氧化官能化之前的異構(gòu)化過程（途徑i）主要通過催化體系中PdII–H物種的穩(wěn)定性來控制，而氧化官能化之后的異構(gòu)化過程（途徑ii）主要通過PdII–H物種與鏈烯烴配位以及配位后形成的配位鍵旋轉(zhuǎn)來控制。

基于上述策略可行性分析，上海交通大學(xué)的張萬斌團隊報道了一例鈀催化烯烴的氧化脫氫的新方法，通過烯烴異構(gòu)化和氧化官能化反應(yīng)次序的調(diào)控策略，實現(xiàn)了烯烴的多個位點可編程官能化反應(yīng)（圖1e）。該策略具體通過促進或抑制上述途徑i和途徑ii來完成（圖1b–d）。具體而言，該研究中對于一系列非活化的末端烯烴，分別實現(xiàn)了伴隨著可控遠程烯基化的1-乙酰氧基化（Func./Iso.，通過抑制途徑i和促進途徑ii）、2-乙酰氧基化（Iso./Func./Iso，通過促進途徑i和途徑ii），1,2-雙乙酰氧基化和1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)（Func./Func.和Func./Func./Func.，通過抑制途徑i和途徑ii）。

圖1 烯烴的遠程官能化反應(yīng)

探索合適的條件來調(diào)控烯烴異構(gòu)化和氧化官能化之間的反應(yīng)次序至關(guān)重要，其中關(guān)鍵是在氧化官能化之前和之后對于異構(gòu)化過程的控制（途徑i和ii）。首先，作者認為反應(yīng)體系的酸性可以通過PdII–H和Pd0之間的平衡影響催化體系中PdII–H的穩(wěn)定性，從而可以在氧化官能化之前控制異構(gòu)化過程（途徑i）（圖1d）。其次，酰胺溶劑可以影響PdII–H與鏈烯烴的配位（例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)可以保持PdII–H與烯烴鏈的配位）；當(dāng)氯離子與PdII–H配位時，氯離子可以促進PdII–H和烯基之間配位鍵的旋轉(zhuǎn)。因此，作者設(shè)想酰胺溶劑和氯離子的協(xié)同配位作用可以控制氧化官能化之后的異構(gòu)化過程（途徑ii）（圖1d）。作者將上述影響異構(gòu)化過程的因素應(yīng)用于反應(yīng)次序的調(diào)控。

表1 反馬氏氧化1-羥基化反應(yīng)的底物范圍

作者通過抑制催化體系中PdII–H的穩(wěn)定性來抑制末端烯烴的初始異構(gòu)化過程（途徑i），具體將添加劑乙酸鈉（NaOAc）加入到乙酸（AcOH）溶劑體系中以調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的酸性。另外作者使用DMF或DMA作為溶劑，并將催化量的氯化鈉（NaCl）添加到反應(yīng)混合物中，以促進氧化官能化之后的異構(gòu)化過程（途徑ii）。通過反應(yīng)條件的優(yōu)化，以良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a，同時還觀察到少量2-乙酰氧基化的副產(chǎn)物3a（表1）。為了更容易純化，通過1-乙酰氧基化反應(yīng)和隨后的醇解，以良好的產(chǎn)率得到伯醇4a。反應(yīng)條件適用于不同鏈長的苯基為遠程誘導(dǎo)基團的烯烴底物(4a–4q)，此外該反應(yīng)中羰基、酯基和酰胺基也可以作為遠程誘導(dǎo)基團(4r–4v)。

表2 氧化2-羥基化反應(yīng)的底物范圍

接下來，作者探索了其他反應(yīng)次序的可能性。異構(gòu)化/氧化官能化/異構(gòu)化作為一種遠程官能化新模式，可以實現(xiàn)多樣化的位點官能化。為此在氧化官能化之前和之后促進異構(gòu)化過程（途徑i和ii）至關(guān)重要（圖1b–1d）。為了促進末端烯烴的初始異構(gòu)化過程（途徑i），作者探索了溶劑中不同比例的AcOH/NaOAc以提高催化體系中PdII–H的穩(wěn)定性。為了促進氧化官能化之后的異構(gòu)化過程（途徑ii），作者使用了溶劑DMA和催化量的氯離子。通過優(yōu)化條件，伴隨著遠程烯基化的2-乙酰氧基化反應(yīng)順利進行，得到產(chǎn)物3a和少量的副產(chǎn)物2a（表2）。同樣地，在一鍋中進行2-乙酰氧基化反應(yīng)和后續(xù)的的醇解可以得到仲醇5a。一系列的芳基、羰基、酯基和酰胺基為遠程誘導(dǎo)基團的烯烴底物都可以得到相應(yīng)產(chǎn)物5b–5r。

表3 氧化1,2-雙乙酰氧基化反應(yīng)的底物范圍

除了上述的氧化1-和2-乙酰氧基化反應(yīng)外，理論上烯烴的連續(xù)多個位點的氧化官能化反應(yīng)也可以使用反應(yīng)次序的調(diào)控策略來解決（圖1e）。為了克服這一挑戰(zhàn)，在氧化官能化之前和之后抑制異構(gòu)化過程（途徑i和ii）至關(guān)重要（圖1b–1d）。為了抑制末端烯烴的初始異構(gòu)化過程（途徑i）作者調(diào)節(jié)了反應(yīng)體系的酸性。為了抑制氧化官能化之后的異構(gòu)化過程（途徑ii），作者一方面考察了不同的溶劑以代替DMA（削弱PdII–H與烯烴鏈的配位），另一方面降低氯離子濃度（削弱PdII–H和烯基之間配位鍵的旋轉(zhuǎn)）。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，氧化1,2-二乙酰氧基化反應(yīng)可以順利進行，得到產(chǎn)物6a以及少量的1-和2-乙酰氧基化副產(chǎn)物（表3）。酯基、酰胺基、羰基和芳基都可以作為誘導(dǎo)基團，反應(yīng)以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物(6a–6l)。

表4 氧化1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)的底物范圍

接下來，作者將反應(yīng)條件應(yīng)用于烯烴的多級氧化的1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)（表4）。通過簡單地調(diào)整1,2-二乙酰氧基化反應(yīng)條件，作者成功地實現(xiàn)了氧化1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)，得到了產(chǎn)物7a。此外，還觀察到少量的1,3-二乙酰氧基化反應(yīng)副產(chǎn)物8a。值得一提的是，該反應(yīng)中碳氫鏈上連續(xù)五個位點的活化（一個C=C雙鍵和三個C(sp3)–H鍵）在一步中實現(xiàn)。誘導(dǎo)基團也可以擴展到不同的酯基和酰胺基團（7b-7k）。該方法還可以兼容一些重要的結(jié)構(gòu)片段，如呋喃糖、勃地酮和甘氨酸結(jié)構(gòu)（7i–7k）。此外從Weinreb酰胺產(chǎn)物syn-7e出發(fā)可以得到不同的酮類產(chǎn)物（syn-7l–7o）。

圖2 區(qū)域匯聚的2-羥基化反應(yīng)和催化產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化

基于上述的烯烴異構(gòu)化/氧化官能化/異構(gòu)化反應(yīng)模式，作者使用混合烯烴實現(xiàn)了伴隨可控遠程烯基化的區(qū)域匯聚的2-官能化反應(yīng)（圖2a），這不同于已報道的區(qū)域匯聚在碳氫鏈的末端或誘導(dǎo)基團的近端位點。不飽和的1,2,3-三醇9a可以很容易地通過syn-7e的簡單醇解獲得（圖2b）。不飽和醇中的羥基也可以方便地轉(zhuǎn)化為氰基或胺基官能團（9b和9c）。通過控制催化產(chǎn)物中生成的雙鍵上的官能化可以進一步擴展鏈烯烴上位點的修飾，例如選擇性的單官能化（9d和9e）和雙官能化反應(yīng)(9f)（圖2b）。此外，通過簡單的兩步反應(yīng)可以將催化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為不同構(gòu)型的戊糖（9g和9h）和己糖 (9i–9l)（圖2c）。該方法還可以通過催化產(chǎn)物的一步轉(zhuǎn)化得到一類C-糖苷（9m和9n）（圖2d）。

圖3 反應(yīng)機理研究和推測的催化循環(huán)

作者首先驗證了不同的乙酰氧基化反應(yīng)中可能的中間體。根據(jù)實驗結(jié)果，作者推測在氧化1-和2-乙酰氧基化反應(yīng)中，底物4-苯基-1-丁烯1b對應(yīng)的催化產(chǎn)物2b和3b分別通過中間體10a和1b'形成（圖3a和3b）。對于氧化1,2-雙乙酰氧基化和1,2,3-三乙酰氧基化反應(yīng)（推測具有相同的機理路徑），作者認為化合物10f是底物戊基-4-烯酸乙酯1r的1,2-二乙酰氧基化反應(yīng)中的中間體（圖3c）。盡管從二烯10g出發(fā)也能以67%的產(chǎn)率得到1,2-二乙酰氧基化產(chǎn)物6a，但根據(jù)副產(chǎn)物的分布和相關(guān)催化產(chǎn)物的立體化學(xué)，作者排除了二烯10g作為主要中間體的可能性。此外，氘代反應(yīng)表明該反應(yīng)通過氧鈀化的機理路徑進行，其中主要為反式氧鈀化過程。具體的催化循環(huán)涉及氧鈀化、β-H消除和PdII-H遷移插入三個基元反應(yīng)（圖3d–3f）。

總結(jié)

上海交通大學(xué)的張萬斌團隊使用鈀/氧氣的催化體系，利用烯烴的異構(gòu)化和氧化官能化反應(yīng)次序的調(diào)控策略，對于一系列未活化端烯烴底物實現(xiàn)了伴隨可控遠程烯基化的多個位點的可編程官能化反應(yīng)。該方法可以兼容一系列遠程誘導(dǎo)基團，如苯基、羰基、酯基和酰胺基團等。該反應(yīng)次序調(diào)控策略可以推動碳氫鏈位點選擇性的官能化和多官能化領(lǐng)域的發(fā)展。

該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部國家重點研發(fā)計劃和上海市教委的項目資助。

文獻詳情：

Zhengxing Wu, Jingjie Meng, Huikang Liu, Yunyi Li, Xiao Zhang, Wanbin Zhang*. Multi-site programmable functionalization of alkenes via controllable alkene isomerization. Nat. Chem.,2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01209-x