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虎皮楠生物堿是分離自虎皮楠屬植物的一大類天然產(chǎn)物生物堿，其新穎獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和豐富多樣的生物活性吸引了大批科學(xué)家對(duì)其合成發(fā)起挑戰(zhàn)，是全合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。到目前為止已經(jīng)有十余個(gè)課題組報(bào)道了虎皮楠生物堿的全合成工作。如圖1所示，此前實(shí)現(xiàn)全合成的虎皮楠生物堿大多含有的是[6-7]并環(huán)體系；含有[7-7]并環(huán)體系的daphnicyclidin類虎皮楠生物堿是特殊的一類，含有二十多個(gè)成員，并且表現(xiàn)出一定的生物活性。目前已經(jīng)有多個(gè)課題組對(duì)該類虎皮楠生物堿的合成發(fā)起挑戰(zhàn)。Daphnillonin B是由岳建民課題組于2019年分離，是daphnicyclidin類虎皮楠生物堿的成員之一；在結(jié)構(gòu)上，其含有新穎的[7-6-5-7-5-5]六環(huán)骨架，同時(shí)包含一個(gè)氮雜[4.3.1]橋環(huán)體系，一個(gè)四取代雙鍵和八個(gè)手性中心，其中兩個(gè)是季碳中心，在合成上極具挑戰(zhàn)性。在此之前，沒(méi)有全合成報(bào)道。         

圖1. Daphnillonin B的背景介紹。圖片來(lái)源：JACS         

李闖創(chuàng)課題組的合成設(shè)計(jì)如圖2所示，天然產(chǎn)物daphnillonin B可以由化合物2經(jīng)過(guò)后期的氧化態(tài)調(diào)整獲得，含有[7-7]并環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物2可以通過(guò)[6-7]并環(huán)骨架化合物3經(jīng)過(guò)重排生成，化合物3的E/F五五環(huán)可以由化合物4經(jīng)過(guò)分子內(nèi)的Pauson-Khand反應(yīng)一步構(gòu)建，化合4的B橋環(huán)可以通過(guò)自由基環(huán)化策略從化合物5構(gòu)建，而化合物5可以逆推至三環(huán)骨架化合物6，三環(huán)骨架化合物6中的C/D環(huán)可以通過(guò)化合物7經(jīng)過(guò)Type I [5+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建，化合物7可以由羥基片段8和呋喃片段9經(jīng)過(guò)Mitsunobu反應(yīng)和Achmatowicz重排反應(yīng)構(gòu)建。

圖2. 逆合成分析。圖片來(lái)源：JACS

具體合成路線如圖3所示，從商業(yè)易得的鄰甲酚10出發(fā)，在高價(jià)碘氧化劑PIFA和新戊二醇11的作用下，鄰甲酚發(fā)生氧化去芳構(gòu)化生成化合物12，隨后采用Wikinson催化劑選擇性還原其中取代基少的雙鍵生成烯酮化合物13。氫化鋁鋰還原化合物13的羰基構(gòu)建了羥基片段14，緊接著羥基片段和呋喃片段9在PPh₃和DIAD的作用下發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，隨后在TBAF的作用下脫除硅保護(hù)基，以70%的收率獲得了化合物15。化合物15在NBS的作用下，羥基呋喃發(fā)生Achmatowicz重排，同時(shí)在鹽酸的作用下縮酮發(fā)生水解，以77%生成了化合物7。獲得化合物7以后，作者在羥基上引入Boc基團(tuán)，隨后在三乙胺的作用下，順利發(fā)生[5+2]環(huán)加成反應(yīng)，以77%的收率獲得了三環(huán)化合物6，其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶衍射確認(rèn)。獲得化合物6以后，在氰化亞銅的作用下，格氏試劑16轉(zhuǎn)化為銅試劑，通過(guò)Michael加成引入炔基側(cè)鏈，隨后在碳酸鉀和對(duì)甲基苯硫酚的作用下，硝基磺?；摮啥?jí)胺，緊接著和酰氯反應(yīng)引入三氯乙酰基側(cè)鏈生成化合物17。獲得化合物17以后，羰基在對(duì)甲苯磺酸和乙酸異丙烯酯的條件下發(fā)生酯交換，選擇性的在六元環(huán)上的羰基上引入乙酸烯醇酯，以85%的收率順利構(gòu)建了關(guān)環(huán)前體化合物5?；衔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-weight: bold;">5在Grubbs二代催化劑的作用下，發(fā)生原子轉(zhuǎn)移的自由基環(huán)化反應(yīng)，順利構(gòu)建了分子中的哌啶橋環(huán)，隨后在AIBN和硅氫的作用下氯原子脫除，以55%的收率獲得了化合物18，其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶衍射確認(rèn)。緊接著，化合物18在二碘化釤的作用下，氧橋打開，隨后在對(duì)甲苯磺酸的作用下羥基發(fā)生消除生成烯酮，烯酮在三乙胺的作用下與氧氣反應(yīng)并用亞磷酸三乙酯切斷過(guò)氧鍵，順利在C10位引入羥基，生成化合物4。化合物4在Co₂(CO)₈和乙腈回流的作用下，Pauson-Khand反應(yīng)順利發(fā)生，同時(shí)采用ICl切斷碳硅鍵，以65%的收率構(gòu)建了六環(huán)體系化合物19，其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶衍射確認(rèn)。值得注意的是，化合物19含有calyciphylline A類虎皮楠生物堿的[6-6-5-7-5-5]全部六環(huán)骨架，是構(gòu)建calyciphylline A類虎皮楠生物堿的潛在中間體。

圖3. 六環(huán)骨架中間體19的合成。圖片來(lái)源：JACS

如圖4所示，獲得中間體19以后，作者先將三級(jí)羥基消除引入四取代雙鍵，隨后DIBAL-H的作用下，七元環(huán)的羰基發(fā)生消除，生成的羥基和六元環(huán)上的羰基作用生成半縮酮，同時(shí)用TMS將半縮酮上的羥基保護(hù)生成了化合物20。隨后在鈀催化劑的作用下，烯基碘發(fā)生插羰反應(yīng)引入甲酯側(cè)鏈，緊接著在硼氫化鋰的作用下，發(fā)生選擇性的1，4還原和1，2還原，以74%的收率生成化合物21。獲得化合物21以后，作者首先嘗試通過(guò)C13羥基的消除來(lái)構(gòu)建化合物3，前期的嘗試并沒(méi)有成功，隨后作者將化合物21的羥基轉(zhuǎn)化為黃原酸酯生成化合物22；經(jīng)過(guò)嘗試，作者發(fā)現(xiàn)化合物22在二氯苯中加熱的條件下，發(fā)生Wagner-Meerwein類型的重排反應(yīng)，以88%的收率生成了化合物23，其結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶衍射確認(rèn)。隨后，通過(guò)Chugaev消除拿掉C12羥基，生成化合物24?；衔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-weight: bold;">24經(jīng)過(guò)鈀碳?xì)浠p鍵，隨后在mCPBA的作用下四取代雙鍵發(fā)生環(huán)氧化，以60%的收率獲得了化合物25。緊接著，在二碘化釤的作用下環(huán)氧打開生成化合物26。獲得化合物26以后，在氫氧化鋰的作用下甲酯水解，隨后在mCPBA和DCC的作用下，發(fā)生羧基轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成化合物27。最后選擇性還原酰胺羰基，水解酯基，然后將羥基氧化為羰基，順利實(shí)現(xiàn)了daphnillonin B的消旋體的合成。

圖4. Daphnillonin B的全合成。圖片來(lái)源：JACS

如圖5所示，在完成daphnillonin B的消旋體的全合成后，作者對(duì)其不對(duì)稱合成進(jìn)行了探索?；衔?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; font-weight: bold;">13經(jīng)過(guò)經(jīng)典的Corey?Bakshi?Shibata反應(yīng)引入關(guān)鍵手性中心，以96%的ee值構(gòu)建了手性醇片段（-）-14。隨后按照既定的路線，成功實(shí)現(xiàn)了daphnillonin B的不對(duì)稱合成。合成的天然產(chǎn)物的比旋光值與分離報(bào)道的比旋光值一致，從而毫無(wú)爭(zhēng)議的確證了天然產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型。

圖5. Daphnillonin B的不對(duì)稱全合成