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（圖片來源：Science）

正文

對(duì)映選擇性催化領(lǐng)域所追求的長(zhǎng)期目標(biāo)是發(fā)展高底物兼容性的催化體系來實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。即便如此，特異性導(dǎo)向的優(yōu)化方式已經(jīng)在該領(lǐng)域被廣泛采用，從而導(dǎo)致許多催化體系僅對(duì)模板底物具有良好的兼容性，但往往在底物范圍探索時(shí)展現(xiàn)出較差的兼容性（Fig. 1A）。

氨基氧自由基（aminoxyl radicals）是一類開殼分子，其在有機(jī)合成中有著廣泛的應(yīng)用。它們可以通過氧銨離子中間體（oxoammonium ions）實(shí)現(xiàn)一系列官能團(tuán)（如醇、胺和烯烴）的氧化。與一系列已知的氨基氧自由基催化反應(yīng)相比，其對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化較為罕見，這主要是由于缺乏可通過合成獲得的可調(diào)節(jié)催化劑。Bobbitt課題組的基礎(chǔ)性工作以及Iwabuchi課題組的近期研究工作為不對(duì)稱醇氧化提供了重要的先例（Fig. 1B）。然而，這些催化劑需要較長(zhǎng)的制備過程，并且缺乏通用的優(yōu)化所需的模塊化結(jié)構(gòu)。因此，在底物范圍探索過程中會(huì)出現(xiàn)除少數(shù)類似底物之外，其它底物的對(duì)映選擇性降低的現(xiàn)象。最近，美國(guó)猶他大學(xué)Matthew S. Sigman課題組，耶魯大學(xué)Scott J. Miller課題組以及康奈爾大學(xué)林松課題組聯(lián)合發(fā)展了一種非傳統(tǒng)催化劑優(yōu)化策略，其通過使用一組底物而不是單一模板底物篩選，實(shí)現(xiàn)了meso-二醇的氧化去對(duì)稱化。此方法的關(guān)鍵是對(duì)催化劑中肽序列進(jìn)行合理調(diào)控，從而發(fā)展了一種通用的催化劑，并以二醇為底物，高對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)了一系列內(nèi)酯的合成，且催化周轉(zhuǎn)數(shù)（turnover）高達(dá)100000（Fig. 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Science）

作者將meso-二醇的氧化去對(duì)稱化鎖定為目標(biāo)反應(yīng)，其會(huì)經(jīng)歷兩次氧化過程實(shí)現(xiàn)手性內(nèi)酯L的合成（Fig. 2A）。手性內(nèi)酯是在有機(jī)聚合物合成以及藥物化學(xué)中具有重要應(yīng)用價(jià)值的通用合成砌塊。雖然目前化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展出了手性內(nèi)酯的合成方法，但發(fā)展出一種具有廣泛底物結(jié)構(gòu)、環(huán)尺寸普適性和取代基兼容性的通用合成方法仍具有重要的意義。特別是目前很少有文獻(xiàn)報(bào)道通過簡(jiǎn)單易得的meso-二醇的氧化去對(duì)稱化來高效實(shí)現(xiàn)手性內(nèi)酯合成。

首先，作者使用傳統(tǒng)的優(yōu)化方法，使用1,4-二醇S1為底物，以TCCA（trichloroisocyanuric acid）作為氧化劑，碳酸氫鈉作堿，對(duì)一系列肽催化劑進(jìn)行了篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用P1為催化劑時(shí)，可以以75%的ee值得到手性內(nèi)酯產(chǎn)物L(fēng)1。然而，當(dāng)使用其它不同電性和位阻的1,4-二醇為反應(yīng)物時(shí)候僅得到eemed為16%（Fig. 2E, column P1）。此結(jié)果表明了在催化劑優(yōu)化過程中，當(dāng)專注于單一底物時(shí)，所優(yōu)化出的高選擇性催化劑會(huì)通常會(huì)具有一定的局限性。隨后，作者通過對(duì)一系列不同1,4-二醇底物S1-S15進(jìn)行篩選，得出S11為最優(yōu)底物來進(jìn)行進(jìn)一步的條件篩選（Fig. 2B）（Fig. 2C）。接下來，作者對(duì)催化劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，并得出P7為最佳（eemed = 93%）（Fig. 2D）。此外，作者還對(duì)P7進(jìn)行了單晶X-射線衍射分析和ROESY核磁共振分析，發(fā)現(xiàn)催化劑的氨基氧自由基和催化劑的活性氧銨中間體具有共同的二級(jí)結(jié)構(gòu)特征。且P7的固態(tài)結(jié)構(gòu)與P3b中觀察到的310-螺旋結(jié)構(gòu)不同，呈現(xiàn)出兩個(gè)連續(xù)的β-旋轉(zhuǎn)（Fig. 2F）。

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接下來，作者利用最優(yōu)催化劑P7對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 3A）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代的1,4-二醇和1,5-二醇底物均具有良好的兼容性，分別以29-99%的產(chǎn)率和37-98%的ee值得到相應(yīng)的手性內(nèi)酯產(chǎn)物L(fēng)1-L26。值得注意的是，1,3-二醇底物也可以在此條件下實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)單氧化的β-羥基醛產(chǎn)物H23（95%, 91% ee）和H24（56%, 70% ee）的合成。

為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者利用S25作為起始原料，通過氧化以及轉(zhuǎn)酯化串聯(lián)，一鍋法以54%的產(chǎn)率和88%的ee實(shí)現(xiàn)了HIV蛋白酶抑制劑T25的合成（Fig. 3B）。此外，作者利用商業(yè)可得的meso-酸酐A8，通過LAH還原得到二醇S8，并利用發(fā)展的氧化過程可以在2 mmol反應(yīng)規(guī)模下以86%的產(chǎn)率和96%的ee實(shí)現(xiàn)H8（一種合成血栓素受體拮抗劑ifetroban的中間體）的合成。與傳統(tǒng)的合成方法相比，具有更好的步驟經(jīng)濟(jì)性和合成效率。此外，作者證明了催化劑可以循環(huán)使用三次而產(chǎn)率和對(duì)映選擇性均不受影響。值得注意的是，利用產(chǎn)物L(fēng)26可以作為關(guān)鍵的中間體實(shí)現(xiàn)包括COVID藥物Paxlovid的合成。由于此轉(zhuǎn)化對(duì)烯烴等官能團(tuán)具有一定的局限性，因此作者又發(fā)展了電化學(xué)方法，使用溫和的DIAD作氧化劑，以70-82%的產(chǎn)率，44-99%的ee實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物L(fēng)27-L29的合成（Fig. 3C）。

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最后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了考察（Fig. 4）。首先，作者使用原位擴(kuò)散有序光譜（DOSY）NMR實(shí)驗(yàn)和實(shí)時(shí)直接分析（DART）高分辨率質(zhì)譜分析了基態(tài)催化劑的組成，分析結(jié)果表明催化劑與二醇底物之間形成了氧銨-烷氧絡(luò)合物C。進(jìn)一步的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)的決速步驟是基態(tài)加合物的Cope-消除過程，從而得到去對(duì)稱化的醛中間體A。此外，二醇S9和單醇（環(huán)己基甲醇）的分子間競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明對(duì)映選擇性較強(qiáng)的催化劑對(duì)二醇的選擇性比單醇高26倍。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明除了羥基與氧銨催化單元的共價(jià)結(jié)合以外，另外一個(gè)羥基還會(huì)與肽骨架上的官能團(tuán)形成氫鍵。綜上所述，由于二醇骨架與催化劑的多點(diǎn)結(jié)合，使得底物上的取代基為過渡態(tài)的不同反應(yīng)選擇性提供了對(duì)立的空間分布，這為反應(yīng)觀察到高對(duì)映選擇性提供了基礎(chǔ)。此立體誘導(dǎo)模型簡(jiǎn)單且高效，只需要兩個(gè)反應(yīng)所必需的醇羥基，并且在二醇的兩個(gè)對(duì)映面之間存在相對(duì)較小的空間差異（ΔVbur% = 9.6）。反應(yīng)的對(duì)映選擇性對(duì)鏈長(zhǎng)、骨架結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)和其它結(jié)構(gòu)因素均不敏感。此立體化學(xué)模型是此反應(yīng)具有較高的底物普適性的主要原因。

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總結(jié)

Matthew S. Sigman，Scott J. Miller課題組和林松課題組聯(lián)合發(fā)展了一種非傳統(tǒng)催化劑優(yōu)化策略，其通過使用一組底物而不是單一模板底物進(jìn)行篩選，并對(duì)催化劑中肽序列進(jìn)行合理調(diào)控，以良好的對(duì)映選擇性高效實(shí)現(xiàn)了meso-二醇的氧化去對(duì)稱化，高對(duì)映選擇性的實(shí)現(xiàn)了一系列內(nèi)酯的合成。由于二醇骨架與催化劑的多點(diǎn)結(jié)合，使得底物上的取代基為過渡態(tài)的不同反應(yīng)選擇性提供了對(duì)立的空間分布，這為反應(yīng)觀察到高對(duì)映選擇性提供了基礎(chǔ)。

文獻(xiàn)詳情：

Jonas Rein, Soren D. Rozema, Olivia C. Langner, Samson B. Zacate, Melissa A. Hardy, Juno C. Siu, Brandon Q. Mercado, Matthew S. Sigman,* Scott J. Miller,* Song Lin*. Generality-oriented optimization of enantioselective aminoxyl radical catalysis. Science, 2023 , 380, 706-712. https://doi.org/10.1126/science.adf6177