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（圖片來源：Nat. Chem.）

正文

過渡金屬催化在非活性C-H鍵的轉(zhuǎn)化中起著至關(guān)重要的作用。然而，實現(xiàn)遠(yuǎn)端脂肪族C-H鍵的區(qū)域選擇性活化則面臨巨大的挑戰(zhàn)，特別是在不存在導(dǎo)向基的情況下。而在存在甲基C-H的下，選擇性的實現(xiàn)亞甲基C-H活化則始終未有報道。最近，美國德克薩斯科技大學(xué)葛海波課題組、新加坡科學(xué)技術(shù)研究局高性能計算研究所Xinglong Zhang課題組與印度孟買理工學(xué)院Debabrata Maiti課題組聯(lián)合報道了在甲基C-H鍵的存在下，選擇性的實現(xiàn)了亞甲基的C-H活化，在逆轉(zhuǎn)了脂肪族C-H鍵活化過程的一般選擇性的情況下構(gòu)建了一系列天然產(chǎn)物和藥物活性分子中的重要結(jié)構(gòu)—不飽和雙環(huán)內(nèi)酯（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Chem.）

首先，作者選擇同時具有γ-甲基和γ-亞甲基的3-甲基環(huán)己基羧酸作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用Pd(OAc)2 (10 mol%), N-Ac-tLeu (20 mol%), Ag2CO3 (2 equiv.), Na3PO4 (2 equiv.), 在HFIP中120 °C反應(yīng)24小時可以以73%的產(chǎn)率得到雙環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物2a。

在得到了最佳反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察。不同取代的環(huán)己基羧酸均具有良好的兼容性，以43-85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物2a-2z, 2aa-2af（Table 1）。此外，作者對具有不同環(huán)尺寸的羧酸底物進(jìn)行了考察（Table 2）。實驗結(jié)果表明，無論中環(huán)還是大環(huán)（12-15元環(huán)）均可兼容，以37-71%的產(chǎn)率得到雙環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物3a-3q。值得注意的是，從鹿麝香中獲得的天然產(chǎn)物麝香酮（Muscone）也可以成功利用此方法實現(xiàn)內(nèi)酯化(3q)，產(chǎn)率37%。

（圖片來源：Nat. Chem.）

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在得到了上述實驗結(jié)果后，作者設(shè)想是否可以在體系中加入額外的偶聯(lián)配偶體來捕獲反應(yīng)中的鈀環(huán)中間體，從而得到高度官能團(tuán)化的內(nèi)酯產(chǎn)物（Table 3）。而當(dāng)作者在體系中加入烯烴，并在類似的條件下反應(yīng)時，可以得到相應(yīng)的雙環(huán)不飽和內(nèi)酯產(chǎn)物，并構(gòu)建了一個新的季碳中心。此方法在一步轉(zhuǎn)化中實現(xiàn)了環(huán)化、脫氫以及烯基化三步過程，一鍋法構(gòu)建了多根化學(xué)鍵并在亞甲基處構(gòu)建了季碳中心，具有重要的實用價值。此外，底物兼容性考察表明此轉(zhuǎn)化同樣具有良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，以60-79%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4p。接下來，作者使用烯丙醇底物作為偶聯(lián)配偶體對反應(yīng)進(jìn)行了嘗試。實驗結(jié)果表明，烯丙醇中的羥基可以在反應(yīng)中被氧化，以40-68%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的γ-烯基化雙環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物4q-4z。值得注意的是，除了伯醇和仲醇外，叔醇也可兼容此體系，以55%的產(chǎn)率得到羥基保留的產(chǎn)物4z。

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為了展示此方法的應(yīng)用潛力，作者探索了其在構(gòu)建重要雙環(huán)內(nèi)酯中的應(yīng)用（Fig. 2）。Trichodiene是一種倍半萜烯類化合物，已報道的Trichodiene的合成中，關(guān)鍵中間體的合成至少需要9步。相反，利用本文的方法僅需4步即可實現(xiàn)同樣中間體的合成，這大大提高了此類內(nèi)酯的合成效率（Fig. 2a）。另一種有趣的天然產(chǎn)物是有抗炎特性的海洋化合物Capnellene。而實現(xiàn)其合成的關(guān)鍵中間體是一個[5,5]雙環(huán)內(nèi)酯。傳統(tǒng)的方法通過碘代內(nèi)酯化反應(yīng)，由環(huán)戊酮經(jīng)7步合成了該雙環(huán)內(nèi)酯。相比之下，利用本文的方法從環(huán)戊酮合成相同的雙環(huán)內(nèi)酯僅需4步（Fig. 2b）。天然倍半萜烯Seychellene及其衍生物Isoseychellne均是由雙環(huán)內(nèi)酯中間體制備的。在之前的合成路線中，其是利用4-甲基環(huán)己酮通過碘代內(nèi)酯化反應(yīng)，經(jīng)8步制備出來的。而利用作者發(fā)展的方法可以從相同的4-甲基環(huán)己酮開始，僅需5步就能得到相同的化合物（Fig. 2c）。3-甲氧基芳基取代的[6,5]雙環(huán)內(nèi)酯是一種具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)藥物分子全合成的重要中間體，已報道的方法是通過6步構(gòu)建的。而作者以現(xiàn)有的環(huán)己酮為原料，經(jīng)5步即可合成了相同的雙環(huán)內(nèi)酯，產(chǎn)率為51%（Fig. 2d）。Mesembrane是一種石蒜科家族的天然生物堿，其具有豐富的生物活性。作者以環(huán)己酮為起始原料，經(jīng)過5步即可合成其重要的中間體，為Mesembrane的合成提供了一條有效的替代途徑（Fig. 2e）。此外，產(chǎn)物中的內(nèi)酯和雙鍵部分還可以實現(xiàn)多樣合成轉(zhuǎn)化，為構(gòu)建具有重要應(yīng)用價值的分子提供了充足的機(jī)會。例如，產(chǎn)物2a可以分別通過還原和雙羥化，分別以84%和76%的產(chǎn)率實現(xiàn)了5c和5d的合成。此外，產(chǎn)物2e還可以通過烯丙基氧化，以56%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物5e（Fig. 2f）。

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最后，為了深入理解此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了DFT計算（Fig. 3）。計算結(jié)果表明反應(yīng)首先經(jīng)歷單保護(hù)氨基酸（MPAA）協(xié)助的協(xié)同金屬化去質(zhì)子過程實現(xiàn)γ-亞甲基C-H活化（TS1），形成[5,6]-鈀化過渡態(tài)（TS），從而有助于C-H斷裂。盡管活化甲基的C-H比活化亞甲基C-H所需要的能量要低3.4 Kcal mol-1, 但是活化甲基后的絡(luò)合物經(jīng)歷還原消除的能壘高達(dá)45.3 Kcal mol-1，因此使得甲基的C-H活化過程并非有利過程。隨后，亞甲基C-H活化絡(luò)合物INT2經(jīng)歷β-H消除得到鈀氫物種配位的環(huán)己烯中間體INT5。接下來，INT5經(jīng)歷氧鈀化過程得到INT8。最后，INT8經(jīng)歷β-H消除得到產(chǎn)物以及鈀氫物種。鈀氫物種經(jīng)歷還原消除以及銀鹽的氧化再次得到Pd(II)物種完成催化循環(huán)。而對于烯烴參與的反應(yīng)，其中主要涉及C-H活化、烯烴的插入、β-H消除、還原消除、烯丙基C-H活化、β-H消除、氧鈀化、β-H消除、還原消除等過程完成的（Fig. 4）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

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總結(jié)

葛海波、Xinglong Zhang與Debabrata Maiti課題組聯(lián)合報道了羧基導(dǎo)向的遠(yuǎn)程C-H活化反應(yīng)。其在甲基C-H鍵存在下，逆轉(zhuǎn)了脂肪族C-H鍵活化過程的傳統(tǒng)選擇性，從而實現(xiàn)了亞甲基的C-H活化，并構(gòu)建了一系列不飽和雙環(huán)內(nèi)酯。此外，作者還發(fā)展了烯烴參與的分子間反應(yīng)過程實現(xiàn)了γ-烯基化內(nèi)酯的合成。DFT計算表明可逆的C-H活化以及隨后的β-H消除形成了鈀配位的環(huán)烯烴。接著通過立體選擇性的C-O環(huán)化以及隨后的β-H消除得到雙環(huán)不飽和內(nèi)酯產(chǎn)物。該方法的發(fā)展為雙環(huán)內(nèi)酯的合成提供了新的思路。

文獻(xiàn)詳情：

Jayabrata Das, Wajid Ali, Animesh Ghosh, Tanay Pal, Astam Mandal, Chitrala Teja, Suparna Dutta, Rajagopal Pothikumar, Haibo Ge*, Xinglong Zhang*, Debabrata Maiti*. Access to unsaturated bicyclic lactones by overriding conventional C(sp3)–H site selectivity. Nat. Chem. 2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01295-x.