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史炳鋒教授課題組Angew：鈷催化阻轉(zhuǎn)選擇性碳?xì)滏I芳基化構(gòu)建軸手性聯(lián)芳骨架

來源：浙江大學(xué) 2023-09-20

導(dǎo)讀：近日，浙江大學(xué)化學(xué)系史炳鋒教授課題組報道了基于動態(tài)動力學(xué)拆分策略的鈷/水楊基噁唑啉（Salox）催化阻轉(zhuǎn)選擇性C-H鍵芳基化反應(yīng)，高效構(gòu)建了一系列軸手性聯(lián)芳化合物（高達(dá)99%的產(chǎn)率與99%的ee），通過克級規(guī)模制備與多樣的轉(zhuǎn)化證明了該方法的合成應(yīng)用價值，并結(jié)合實驗提出了可能的反應(yīng)機理。

軸手性聯(lián)芳廣泛存在于天然產(chǎn)物與藥物分子結(jié)構(gòu)中，同時也是手性配體與手性催化劑重要的優(yōu)勢骨架。因此，軸手性聯(lián)芳的合成備受關(guān)注。近年來，過渡金屬催化不對稱碳?xì)滏I活化為軸手性聯(lián)芳骨架的構(gòu)筑提供了一種直接、高效的合成策略。當(dāng)前的研究報道大多依賴基于4d和5d過渡金屬鈀、銠、銥等貴金屬催化劑，而利用廉價的地球豐產(chǎn)金屬催化構(gòu)建軸手性聯(lián)芳極具挑戰(zhàn)性，目前僅有兩種策略被報道（圖1A）。

近日，浙江大學(xué)化學(xué)系史炳鋒教授課題組報道了基于動態(tài)動力學(xué)拆分策略的鈷/水楊基噁唑啉（Salox）催化阻轉(zhuǎn)選擇性C-H鍵芳基化反應(yīng)，高效構(gòu)建了一系列軸手性聯(lián)芳化合物（高達(dá)99%的產(chǎn)率與99%的ee），通過克級規(guī)模制備與多樣的轉(zhuǎn)化證明了該方法的合成應(yīng)用價值，并結(jié)合實驗提出了可能的反應(yīng)機理。

圖1. 鈷催化不對稱碳?xì)滏I活化構(gòu)建軸手性化合物。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

近年來，史炳鋒教授團(tuán)隊在軸手性的構(gòu)建和廉價金屬鈷催化不對稱碳?xì)滏I活化領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。在前期研究中，他們發(fā)展了手性瞬態(tài)輔基策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6617; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3661; ACS Catal. 2019, 9, 1956; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 17151; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11464 ; CCS Chem. 2021, 3, 455; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6576）、Pd(II)/大位阻螺環(huán)手性磷酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6708; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3568; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12335; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115221; Chin. J. Chem. 2023, 41, 2788）和Pd(II)/焦谷氨酸催化體系Chem 2020, 6, 497; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18266; Chem. Sci. 2021, 12, 9391; Org. Lett. 2022, 24, 304），基于鈀催化不對稱碳?xì)滏I官能團(tuán)化反應(yīng)，高效構(gòu)建軸手性化合物（綜述：Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19773; Chem. Commun. 2019, 55, 8514; Green Synth. Catal. 2022, 3, 117）。同時發(fā)展了大位阻手性酸配體（Chem. Sci. 2020, 11, 290; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19112）和含有氫鍵受體酰胺基團(tuán)的聯(lián)萘/螺環(huán)手性酸（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 6810; ACS Catal. 2022, 12, 9806），實現(xiàn)了非手性環(huán)戊二烯基鈷[CpCo(III)]催化的不對稱碳?xì)滏I活化。最近，史炳鋒教授團(tuán)隊基于對金屬鈷的配位模式的理解，提出了無Cp（Cyclopentadiene）配位的正八面體鈷催化不對稱碳?xì)滏I活化策略，發(fā)展了兩組新型高效的手性配體催化體系，實現(xiàn)了廉價金屬鈷催化的不對稱碳?xì)滏I活化。2021年，他們率先發(fā)展了Co(II)/螺環(huán)手型磷酸（SPA）協(xié)同催化體系，實現(xiàn)了螺中心手性的構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23187）。隨后，他們又發(fā)展了新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline，水楊基噁唑啉）催化體系，該新型催化體系采用廉價易得的二價鈷鹽作為催化劑和合成簡便且方便改造的Salox手性配體，在體系中原位氧化生成八面體手性Co(III)催化劑，高效地實現(xiàn)了不對稱碳?xì)滏I活化/環(huán)化反應(yīng)，并成功地分離和表征了相應(yīng)的八面體型Co(III)關(guān)鍵反應(yīng)中間體（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202892）。隨后他們將該催化模式成功應(yīng)用于雙軸手性化合物的構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208912）、磷酰胺不對稱碳?xì)滏I烷氧基化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210106; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964.）及首例對映和區(qū)域選擇性電氧化鈷催化烯烴的C-H/N-H環(huán)化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218533）和手性二芳基甲胺的構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202304706）。

受到此前研究成果的啟發(fā)，作者設(shè)想將Co(II)/Salox催化體系應(yīng)用于外消旋聯(lián)芳基化合物的動態(tài)動力學(xué)拆分中，并基于此設(shè)想展開研究。首先作者以聯(lián)萘苯胺衍生物1a和苯硼酸2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件篩選，篩選結(jié)果表明，當(dāng)以Co(SO4)2?7H2O（10 mol%）作為催化劑，LiOAc（20 mol%.）作為添加劑，Br-Salox（S-L3）（15 mol%）作為配體，KMnO4（10 mol%）與氧氣作為共氧化劑，在MeOH/TFE混合溶劑中80 ℃反應(yīng)12小時后，可以95%的收率得到產(chǎn)物3aa，ee為95%。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對苯硼酸底物2的范圍進(jìn)行了考察（圖2）?？傮w來講，各種官能團(tuán)的苯硼酸均可被兼容，其中，各類含供電子基團(tuán)的苯硼酸反應(yīng)效果良好（3ab-3ag, 84%-99%, 92%-96% ee），而鹵素、酯基等吸電子基反應(yīng)活性相對較低，需適當(dāng)延長反應(yīng)時間以提高產(chǎn)率（3aq-3at, 55%-89%, 83%-90% ee）。該反應(yīng)也可兼容各類活性官能團(tuán)、雜芳基硼酸與烯基硼酸等（3ah-3ap, 3au-3az, 25%-99%, 81%-95% ee）。同時，通過X射線衍射分析確定了3aj和3as的絕對構(gòu)型，其他產(chǎn)物的立體構(gòu)型可類比得知。

圖2. 芳基硼酸底物范圍考察。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

隨后，作者也考察了聯(lián)芳基苯胺1的適用范圍（圖3）。當(dāng)導(dǎo)向基鄰位存在甲基取代時（3bd, N.R.），該反應(yīng)不能進(jìn)行，而其它位點則可兼容各類供、吸電子取代基，均以優(yōu)秀的產(chǎn)率和ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物（3cd-3kd , 71%-96%, 92%-99% ee），雜環(huán)類聯(lián)芳基苯胺底物也可兼容。值得注意的是，當(dāng)?shù)孜镏?號位存在位阻基團(tuán)，如甲基或酯基取代時（rac-1m, rac-1n），可實現(xiàn)動力學(xué)拆分，以中等的ee值得到芳基化產(chǎn)物，同時回收手性原料。

圖3. 聯(lián)芳基苯胺衍生物范圍考察。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

為驗證該反應(yīng)的應(yīng)用價值，作者進(jìn)行了克級規(guī)模制備與產(chǎn)物轉(zhuǎn)化（圖4）。在適當(dāng)延長反應(yīng)時間至24小時后，模版反應(yīng)可順利放大至3.1 mmol，克級規(guī)模制備產(chǎn)物3aa，且產(chǎn)率與ee值均未降低。所得產(chǎn)物可以高效脫除吡啶甲酸導(dǎo)向基，當(dāng)量轉(zhuǎn)化為手性保持的軸手性聯(lián)芳基苯胺4。所得手性胺可高效轉(zhuǎn)化為手性三氮烯類化合物5，也可與異氰酸酯和異硫氰酯反應(yīng)，高效制備軸手性脲和硫脲化合物6、7。

圖4. 克級規(guī)模制備與產(chǎn)物轉(zhuǎn)化。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

為研究反應(yīng)機理，作者進(jìn)行了自由基捕獲實驗，向體系中加入兩當(dāng)量TEMPO作為自由基捕獲劑后，該反應(yīng)完全被抑制，據(jù)此推測反應(yīng)中可能存在單電子轉(zhuǎn)移過程（圖5A）。結(jié)合此前的機理研究（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202202892），作者提出了該反應(yīng)可能的反應(yīng)機理：首先二價鈷與salox在氧化劑作用下原位生成手性三價鈷絡(luò)合物Int-1，隨后與底物結(jié)合，得到兩種非對映異構(gòu)體Int-2與Int-3，其中，Int-3由于底物萘環(huán)與配體苯酚環(huán)之間存在π-π堆疊而成為優(yōu)勢異構(gòu)體。隨后Int 3發(fā)生碳?xì)浠罨玫搅h(huán)鈷絡(luò)合物Int-4，此時底物中導(dǎo)向基上的吡啶環(huán)與配體噁唑啉的苯環(huán)之間的π-π相互作用也有助于穩(wěn)定Int-4中聯(lián)芳結(jié)構(gòu)的軸向手性。隨后Int-4經(jīng)芳基自由基單電子氧化，原位生成四價鈷絡(luò)合物Int-5后還原消除得到目標(biāo)芳基化產(chǎn)物，同時再生二價鈷，進(jìn)入下一輪催化循環(huán)（圖5B）。

圖5. 機理研究實驗與可能的反應(yīng)機理。

圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

綜上，史炳鋒課題組通過簡單鈷鹽/salox催化阻轉(zhuǎn)選擇性碳?xì)滏I芳基化反應(yīng)，高效合成了一系列軸手性聯(lián)芳化合物，并通過一系列轉(zhuǎn)化證明了該方法的實用性。結(jié)合機理研究實驗，作者提出了可能的反應(yīng)機理。

這一成果近期在線發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的通訊作者是我系史炳鋒教授及姚啟鈞博士，吳勇杰博士為本文的第一作者。

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史炳鋒教授課題組Angew：鈷催化阻轉(zhuǎn)選擇性碳?xì)滏I芳基化構(gòu)建軸手性聯(lián)芳骨架

來源：浙江大學(xué) 2023-09-20