（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
有機(jī)疊氮化物是一系列藥物分子、高能材料和化學(xué)探針的重要組成部分。它們也是合成天然產(chǎn)物、藥品和農(nóng)用化學(xué)品的寶貴合成砌塊。此外，疊氮化物在經(jīng)典合成方法中得到了廣泛的應(yīng)用，如Staudinger還原，Huisgen環(huán)加成，點(diǎn)擊化學(xué)，Schmidt和aza-Wittig反應(yīng)等。最近，疊氮化物作為亞硝基前體被廣泛應(yīng)用于過渡金屬催化的C-H鍵胺化反應(yīng)中。特別是在多步合成的情況下，R-N3可以作為保護(hù)的胺來使用（Figure 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。傳統(tǒng)上，有機(jī)疊氮化合物是通過親核取代以及重氮和疊氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成的。作為一種互補(bǔ)的方法，利用烯烴直接轉(zhuǎn)化為烷基疊氮化物得到了化學(xué)家們的關(guān)注。Hassner和Kropp的早期研究工作主要集中在將HN3加成到烯烴上，從而得到相應(yīng)的馬氏加成產(chǎn)物（Figure 2A）此后，Chiba 和 Gagosz，于煒, 項(xiàng)昊,劉國生等課題組分別使用高價(jià)碘試劑ABX（azidobenziodoxolone）和TMSN3實(shí)現(xiàn)了烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應(yīng)（Figure 2B）。盡管此領(lǐng)域已取得了一系列進(jìn)展，但使用簡單易得的NaN3作為廉價(jià)疊氮化物來源的方法仍未有報(bào)道（Figure 2C）。最近，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Erick M. Carreira課題組發(fā)展了首例光/鐵共催化，非活化烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應(yīng)。該轉(zhuǎn)化采用耐空氣和水分的NaN3作為穩(wěn)定的疊氮源，在溫和的條件下進(jìn)行，且具有廣泛的官能團(tuán)兼容性（Figure 2）。作者首先以4-苯基丁烯1a為模板底物，NaN3作為穩(wěn)定的疊氮源，對烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應(yīng)進(jìn)行了探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (0.20 mmol), NaN3 (0.60 mmol, 3.0 equiv), FeCl3·6H2O (0.30 mmol, 1.5 equiv)在PhCF3 (1.0 mL)中，350 W 光反應(yīng)器的引發(fā)下，0 °C反應(yīng)16 h可以以83%的核磁產(chǎn)率得到反馬氏氫-疊氮化產(chǎn)物2a（entry 2）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，鐵鹽和光照的存在對此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（entries 4和5）。此外，F(xiàn)eCl3·6H2O的結(jié)晶水不可缺少（entry 6）。接下來，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Figure 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列連有不同取代基的單取代烯烴、二取代烯烴、三取代烯烴以及四取代烯烴均可順利實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以40-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的反馬氏氫-疊氮化產(chǎn)物2a-2z, 2aa-2ap。值得注意的是，鹵素、羥基、炔基、醛基等官能團(tuán)均可順利兼容，這為產(chǎn)物的后續(xù)合成轉(zhuǎn)化提供了可能性。此外，當(dāng)將反應(yīng)放大至2.0 mmol規(guī)模時(shí)，仍可以以75%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。在對此方法的底物適用范圍進(jìn)行了考察后，作者探索了對生物活性和生物相關(guān)分子衍生物的兼容性（Figure 4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)enofibric acid, Theobromine, Probenecid, Oxaprozin, Indometacin, Nortropine, Celecoxib, Lithocholic acid, Flavone, Sulbactam, Camphene, Isoxepac, Menthol, Naproxen, Borneol, Febuxostat等一系列藥物或天然產(chǎn)物衍生物均可兼容，以40-86%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4u。特別是，含有不同取代芳烴和雜環(huán)的分子，如噁唑、吲哚、噻唑、β-內(nèi)酰胺和二唑等均具有良好的耐受性，表明該方法具有實(shí)現(xiàn)后期應(yīng)用的潛力。為了應(yīng)對低分子量疊氮化物的揮發(fā)性和固有風(fēng)險(xiǎn)，作者探索了氫-疊氮化反應(yīng)后的幾種合成轉(zhuǎn)化。使用一鍋法策略可以有效避免后處理過程，包括溶劑蒸發(fā)、純化、分離和疊氮化物中間體的處理（Scheme 1）。作者首先嘗試了Cu(I)-催化的原位click反應(yīng)，但并未成功。隨后，作者觀察到NEt3的加入對三唑7a（76%）的生成至關(guān)重要。利用揮發(fā)性的疊氮化物2ao與環(huán)辛炔反應(yīng)，可以以54%的產(chǎn)率得到三唑產(chǎn)物7b。此外，利用環(huán)己基疊氮化物2ah分別經(jīng)歷鈀催化的氫化以及Staudinger還原可以分別以72%和62%的產(chǎn)率得到7c和7d。為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)（Figure 5）。首先，在體系中加入自由基捕獲劑TEMPO后，作者并未監(jiān)測到目標(biāo)產(chǎn)物，由此表明反應(yīng)中會涉及自由基中間體（Figure 5A）。隨后，當(dāng)作者使用醛8作為底物時(shí)，以40%的產(chǎn)率觀察到了1-疊氮基-4-甲基戊烷9作為唯一產(chǎn)物。這說明疊氮自由基與烯烴加成后形成的二級碳自由基會經(jīng)歷1,5-自由基氫原子攫取，并經(jīng)歷脫羰得到更穩(wěn)定的三級自由基，并被淬滅（Figure 5B）。接下來，作者利用二烯底物10a和10b反應(yīng)，可以經(jīng)歷5-exo-trig環(huán)化，分別以55%和79%的產(chǎn)率得到吡咯啉產(chǎn)物11a和環(huán)戊烷產(chǎn)物11b。對這兩個(gè)底物，作者僅觀察到了環(huán)化產(chǎn)物的生成，由此表明淬滅過程要慢于環(huán)化過程（Figure 5C）。緊接著，作者利用同位素實(shí)驗(yàn)得出水是產(chǎn)物中氫的來源，且氫原子轉(zhuǎn)移到二級碳中心自由基的過程可能是此轉(zhuǎn)化的決速步驟（Figure 5D）（Figure 5E）。Erick M. Carreira課題組發(fā)展了首例光/鐵共催化，非活化烯烴的反馬氏氫-疊氮化反應(yīng)。該轉(zhuǎn)化使用廉價(jià)易得的NaN3作為穩(wěn)定的疊氮源，在溫和的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)了一系列烷基疊氮化物的合成。該轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，并可以兼容一系列藥物和天然產(chǎn)物分子骨架。此反應(yīng)的發(fā)展為有機(jī)疊氮化物的合成提供了新的策略。文獻(xiàn)詳情：
Henry Lindner, Willi M. Amberg, Erick M. Carreira*. Iron-Mediated Photochemical Anti-Markovnikov Hydroazidation of Unactivated Olefins. J. Am. Chem. Soc.,2023,https://doi.org/10.1021/jacs.3c09122.
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