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化學(xué)加智庫
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文
據(jù)統(tǒng)計(jì)，接近三分之一的天然產(chǎn)物和藥用活性分子中均含有內(nèi)酯骨架。特別是，與氧原子相鄰的原子為三級(jí)中心的γ-丁內(nèi)酯骨架在天然產(chǎn)物中非常常見（Scheme 1A），其可以作為生物活性靶點(diǎn)的合成中間體。通常來講，這些γ-叔芳基化γ-丁內(nèi)酯衍生物是由不飽和羧酸通過親電內(nèi)酯化或氫內(nèi)酯化合成的。因此，開發(fā)利用簡單易得的起始原料來合成芳基化γ-丁內(nèi)酯的新催化方法是目前藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)。而利用過渡金屬催化的雙γ-C(sp3)-H官能團(tuán)化策略是快速構(gòu)建γ-丁內(nèi)酯的理想選擇。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。
由于脂肪酸廣泛存在于生物活性分子和有機(jī)分子中，因此其在鈀催化下的C(sp3)-H官能團(tuán)化備受化學(xué)家們的關(guān)注。到目前為止，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了一系列催化體系，來實(shí)現(xiàn)末端β-或γ-甲基C(sp3)-H鍵的官能團(tuán)化，從而實(shí)現(xiàn)一系列轉(zhuǎn)化。盡管目前已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但在甲基C-H鍵存在的情況下選擇性的實(shí)現(xiàn)亞甲基C-H鍵活化仍具有一定的挑戰(zhàn)性，這主要是由于甲基C-H鍵在鈀催化的C-H活化反應(yīng)具有更高的反應(yīng)活性。
2022年，余金權(quán)課題組發(fā)展了鈀催化，吡啶-吡啶酮配體促進(jìn)的γ-亞甲基C-H內(nèi)酯化反應(yīng)（Science, 2022, 376, 1481-1487）。隨后，其證明使用新開發(fā)的奎寧-吡啶酮配體可以在鈀催化下實(shí)現(xiàn)環(huán)羧酸的跨環(huán)C(sp3)-H芳基化反應(yīng)（Nature, 2023, 618, 519-525）。然而，反應(yīng)中γ-內(nèi)酯化過程僅限于二酸，而γ-C(sp3)-H芳基化僅適用于環(huán)狀底物（Scheme 1B）。因此，開發(fā)有效的催化體系和反應(yīng)策略來實(shí)現(xiàn)線性脂肪酸的γ-亞甲基C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化仍然具有一定的挑戰(zhàn)。最近，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)課題組發(fā)展了在L,X-型羧基-吡啶酮配體促進(jìn)下，實(shí)現(xiàn)了Pd(II)-催化脂肪酸的串聯(lián)γ-芳基化和γ-內(nèi)酯化反應(yīng)（Scheme 1C）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以2,2-二甲基戊酸1a作為模板底物，4-碘聯(lián)苯作為偶聯(lián)配偶體，對此反應(yīng)進(jìn)行了探索。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)配體對實(shí)現(xiàn)此過程至關(guān)重要。且在不存在額外配體的條件下，僅可以觀察到β-甲基C(sp3)-H芳基化產(chǎn)物。隨后，作者對一系列配體進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)在1a (0.1 mmol), 4-碘聯(lián)苯(2.5 equiv.), Pd(OAc)2 (10 mol %), 羧基-吡啶酮配體L14 (15 mol%), K2HPO4 (2.0 equiv.), Ag3PO4 (1.0 equiv.), 在HFIP (1.0 mL)中80 °C，空氣氛圍下反應(yīng)36小時(shí)可以以83%的分離產(chǎn)率得到γ-芳基化γ-內(nèi)酯產(chǎn)物3（Table 1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者首先對不同取代線性羧酸的兼容性進(jìn)行了考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化對于一系列不同鏈長（5,6,7-20）的脂肪酸均具有良好的兼容性，以52-83%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3k。此外，氯取代的脂肪鏈底物，支鏈底物、γ-芳環(huán)取代、以及α-位不同取代的底物均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以25-80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3l-3w。值得注意的是，市售藥物Gemfibrozil (1u)也可兼容，以25%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3u。遺憾的是，含有一級(jí)γ-C-H鍵的2,2-二甲基丁酸不能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，且作者僅觀察到了未反應(yīng)的起始原料1x。由此表明作者所發(fā)展的反應(yīng)體系對γ-亞甲基C-H鍵活化具有很高的選擇性。此外，對于α-位不同取代的底物連有兩個(gè)不同取代基的底物1y和1z，可以分別以75%和73%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3y（d.r. = 1.5:1）和3z（d.r. = 1.3:1）。而α-位單取代底物以及α-位沒有取代的底物，可能是由于缺乏Thorpe-Ingold效應(yīng)，產(chǎn)率相對較低（3aa, 15%; 3ab, 9%）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者對芳基碘偶聯(lián)配偶體的兼容性進(jìn)行了探索（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同取代的芳基碘化物均可兼容，以42-85%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物4a-4z, 4aa, 4ab。芳基碘化物的3-和4-位上含有各種脂肪族取代基的底物均提供了優(yōu)異的選擇性和良好的γ-芳基化γ-內(nèi)酯產(chǎn)物產(chǎn)率。包含氟、氯和溴取代基的鹵素取代的芳基碘顯示出良好的相容性，后者特別適用于隨后通過交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行的多樣化。
接下來，為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者進(jìn)行了大規(guī)模實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)物的合成轉(zhuǎn)化（Scheme 2）。當(dāng)作者使用1a與4-碘聯(lián)苯在1.0 mmol規(guī)模下反應(yīng)時(shí)，仍可以以80%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a。且產(chǎn)物3a在LAH的還原下可以以76%的產(chǎn)率得到天然產(chǎn)物和藥物分子中常見的四氫呋喃骨架產(chǎn)物5a。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)，并得出如下結(jié)論（Scheme 3）：1）在不存在芳基碘時(shí)反應(yīng)不發(fā)生，證明芳基碘在反應(yīng)中起到重要的作用；2）6a和6b不是此反應(yīng)的中間體，而6c和6d可能是此反應(yīng)的中間體；3）反應(yīng)中不可能經(jīng)歷γ,δ-脫氫路徑；4）過量烯烴的存在會(huì)抑制催化劑的催化活性。最后，作者通過H/D交換實(shí)驗(yàn)得出反應(yīng)中經(jīng)歷了可逆的β-甲基C-H活化過程（Scheme 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)
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