(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)
正文 穩(wěn)定同位素如2H、13C和15N在化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中有著重要的應(yīng)用。通過后期同位素交換實現(xiàn)分子內(nèi)同位素的引入,可以直接將復(fù)雜分子轉(zhuǎn)化為有價值的同位素類似物,而不需要重新合成。雖然目前化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了將氫和碳原子轉(zhuǎn)化為其豐度較小同位素的合成方法(Scheme 1A)(Scheme 1B),但將天然存在的14N一級胺轉(zhuǎn)化為15N一級胺的相應(yīng)方法還未有報道。最近,美國哥倫比亞大學(xué)Tomislav Rovis課題組報道了一種利用簡單的二苯甲酮亞胺作為15N源,通過后期同位素交換實現(xiàn)了15N一級胺的合成(Scheme 1C)。下載化學(xué)加APP到你手機,更加方便,更多收獲。 (圖片來源:J. Am. Chem. Soc.) 首先,作者設(shè)想利用現(xiàn)有的胺活化策略來實現(xiàn)伯胺的同位素編輯(Scheme 2A)。α-1和α-2°胺的最新活化策略主要依賴于Katritzky吡啶鹽的形成,該鹽可以利用過渡金屬催化或光氧化還原催化,通過單電子還原產(chǎn)生一級或二級碳中心自由基。而對于具有較大位阻α-3°胺來說,是不可能形成Katritzky鹽的。相反,使用氧化還原活性亞胺參與的單電子氧化可以形成三級烷基自由基。作者認(rèn)為此類自由基可以通過自由基-極性交叉(radical-polar crossover)機理,被15N標(biāo)記的親核試劑氧化和捕獲。RPC作為一種可靠的方法,通過碳正離子中間體將親核試劑與具有較大立體位阻的親電試劑偶聯(lián),獲得了化學(xué)家們廣泛的關(guān)注。 很明顯,使用氧化還原活性亞胺來實現(xiàn)RPC則會具有幾個重大挑戰(zhàn):(1)光催化劑的轉(zhuǎn)化和自由基的氧化需要氧化劑;(2)烷基自由基可以通過氫原子轉(zhuǎn)移還原;(3)水會競爭捕獲碳正離子得到水化產(chǎn)物或碳正離子消除形成烯烴。通過一系列條件篩選,作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用[Ir(dFCF3ppy)2dtbbpy]PF6 (1 mol%),K2S2O8 (1.1 equiv),K3PO4 (1 equiv),在tBuCN (0.25 M)中,分子篩存在下,456 nm LEDs照射下反應(yīng)24小時為最優(yōu)條件,以44-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的15N標(biāo)記的α-3°胺3a-3o(Scheme 2B)。雖然反應(yīng)對非環(huán)狀α-3°胺、環(huán)狀α-3°胺以及芐基α-3°胺均可兼容,但是對連有吸電子基的芐基α-3°胺不能兼容,僅得到自由基物種的二聚產(chǎn)物。 為了使α-1°和α-2°胺可以參與同位素交換,作者轉(zhuǎn)向使用Katritzky鹽作為氧化還原中性RPC。當(dāng)使用[Ru(bpy)3](PF6)2 (1 mol%),在DCE (0.1 M)中,分子篩存在下,456 nm LEDs照射下反應(yīng)6小時為最優(yōu)條件,以30-88%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的15N標(biāo)記產(chǎn)物4a-4e。遺憾的是,連有吸電子基的芐胺僅能以痕量的產(chǎn)率得到產(chǎn)物4f和4g,這可能是由于碳正離子中間體的形成困難所致。 (圖片來源:J. Am. Chem. Soc.) 為了解決這一限制,作者尋求一種適合于非活化α-1°和α-2°胺的同位素交換方法,通過不涉及碳正離子形成的途徑使中間自由基官能團化(Scheme 3)。于是,作者提出銅催化劑和Katritzky鹽之間通過一個瞬時形成的電子供體-受體(EDA)絡(luò)合物會發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移,使得形成所需自由基和氧化Cu(II)催化劑成為可能(Scheme 3A)。 UV-Vis研究表明,在有堿存在的情況下,銅催化劑與Katritzky鹽混合會形成一種新的可吸光絡(luò)合物。隨后,該絡(luò)合物可以進行光誘導(dǎo)的單電子轉(zhuǎn)移,使非活化的α-二級胺進行同位素交換(Scheme 3B)。有趣的是,將含有α-1°胺的Katritzky鹽 A替換為Katritzky鹽B會破壞EDA絡(luò)合物,并伴隨反應(yīng)活性的喪失(Scheme 3C,3D)。于是,作者對Katritzky鹽進行重新設(shè)計,并在三苯基骨架之間安裝乙烯基橋使結(jié)構(gòu)固定(Katritzky鹽C),從而形成新的EDA絡(luò)合物,同時恢復(fù)正常的反應(yīng)性和產(chǎn)率(Scheme 3D)。 (圖片來源:J. Am. Chem. Soc.) 在實現(xiàn)了非活化一級胺的同位素交換后,作者對此轉(zhuǎn)化中胺的底物范圍進行了考察(Scheme 4)。不同官能團取代的環(huán)α-2°胺類化合物,包括六元環(huán)(5a-5d)、五元環(huán)(5e, 5f)、四元環(huán)(5g)和七元環(huán)(5i),可以以41-87%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的15N標(biāo)記產(chǎn)物。此外,非環(huán)狀的α-2°胺也可以作為偶聯(lián)配偶體參與反應(yīng),分別以70%和69%的產(chǎn)率得到5h和5j。值得注意的是,氨基酸骨架同樣可以兼容(5k, 5l),這為具有重要應(yīng)用價值的15N標(biāo)記氨基酸衍生物的合成提供了新的策略。 利用Pyr2則可以實現(xiàn)各種α-1°胺的同位素交換。一系列雜環(huán)骨架,包括呋喃(6c, 6e)、吲哚(6g)、吡唑(6h)、咪唑(6i)和噻唑(6j)均可兼容,以52-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的15N標(biāo)記產(chǎn)物。此外,保護的賴氨酸(lysine)可以選擇性的發(fā)生15N標(biāo)記,以53%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物6d。值得注意的是,在自由基-極性交叉條件下產(chǎn)率較低的缺電子芳烴可以在Cu催化體系中有效實現(xiàn)轉(zhuǎn)化(61, 6m)。 (圖片來源:J. Am. Chem. Soc.) 最后,為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性,作者考察了藥物分子的適用性(Scheme 5)。利用α-1°胺類骨架,如莫沙必利(Mosapride)中間體和Boc-組胺(Boc-Histamine),可以分別以50%和80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的15N標(biāo)記產(chǎn)物7b和7c。含有α-2°胺類骨架的藥物衍生物,如美西律(Mexiletine)7a、達菲(Tamiflu)7e、DL-DOPA 7g、阿格列?。ˋlogliptin)7h也均可兼容,以52-77%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的15N標(biāo)記產(chǎn)物。此外,有α-3°胺類骨架的藥物衍生物,如美梅洛特(Namenda)和苯丁胺(phentermine)同樣在此同位素交換過程中具有良好的兼容性,分別以56%和71%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的15N標(biāo)記產(chǎn)物7d和7f。 (圖片來源:J. Am. Chem. Soc.) 總結(jié)
Tomislav Rovis課題組開發(fā)了一種合成15N標(biāo)記一級胺的通用方法。這擴大了同位素標(biāo)記的范圍,包括一級胺的氮同位素交換,同時補充了氫和碳的同位素交換方法。通過將α-1和- 2°胺縮合為Katritzky吡啶鹽,α-3°胺縮合為氧化還原活性亞胺,作者首次建立了適用于三種一級烷基胺的同位素交換體系。該轉(zhuǎn)化可耐受多種官能團,并可適應(yīng)藥物衍生物的后期同位素交換。此方法預(yù)期在機理研究,氨基酸標(biāo)記,超極化探針和臨床藥理學(xué)標(biāo)記方面得到廣泛的應(yīng)用。
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