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Securinega生物堿由100多個(gè)成員組成，由于其高度的結(jié)構(gòu)多樣性和強(qiáng)大的生物活性，引起了合成界的興趣。對(duì)這一有趣的天然產(chǎn)物家族的結(jié)構(gòu)考察表明，單體單元的氧化和低聚是兩種主要的生物合成多樣化模式。值得注意的是，在對(duì)這些次級(jí)代謝產(chǎn)物的持續(xù)分離中，化學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了高度復(fù)雜的成員，它們經(jīng)歷了氧化和二聚化（低聚）。2021年，葉文才等團(tuán)隊(duì)從Fluegga suffruticosa中分離出三種氧化的低聚securinega生物堿，即Suffranidines A-C（1?3）（Scheme 1A）。同時(shí)，這些天然產(chǎn)物在Neuro-2a細(xì)胞中具有顯著的神經(jīng)元分化活性。此外，在這些天然產(chǎn)物中，Suffranidine B（2）由于其復(fù)雜的十環(huán)結(jié)構(gòu)而引起了人們的注意。特別是，六環(huán)核心和烯胺部分之間的連接提出了一個(gè)令人著迷的生物合成問題，即2,3-dehydroallosecurinine（6）的中間體，它是合成其它氧化securinega生物堿的關(guān)鍵前體。為了深入了解生物合成前體和可能的生物發(fā)生途徑，并以立體控制的方式快速獲得分子復(fù)雜性，作者對(duì)Suffranidine B（2）進(jìn)行了仿生合成。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

首先，作者進(jìn)行了相關(guān)的逆合成分析（Scheme 1B）。Suffranidine B（2）中的六環(huán)母核可通過雙亞胺基離子中間體4的Mannich環(huán)化生成。雙亞胺基離子中間體4可通過雙烯胺5的雙質(zhì)子化生成。雙烯胺5可通過2,3-dehydroallosecurinine（6）的串聯(lián)親核加成生成。然而，上述得策略還存在如下的挑戰(zhàn)：（1）2,3-dehydroallosecurinine（6）中的烯胺單元具有弱親核性；（2）高度親電的雙離子合成子7的設(shè)計(jì)具有難度；（3）不對(duì)稱Mannich環(huán)化過程中立體控制具有難度。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作為針對(duì)高階和高氧化態(tài)securinega生物堿的合成計(jì)劃的一部分，作者通過對(duì)2,3-dehydroallosecurinine（6）進(jìn)行1,6-共軛加成，研究了Fueggeacosine A （9）的仿生合成（Scheme 2A）。其中，2,3-dehydroallosecurinine（6）可由allosecurinine （8）通過區(qū)域選擇性Polonovski反應(yīng)制備。通過對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，化合物6與8在微波照射或離子液體中反應(yīng)，分別僅獲得14%和15%的Fueggeacosine A （9）。這一結(jié)果證明了2,3-dehydroallosecurinine（6）具有低親核性。同時(shí)，作者還對(duì)2,3-dehydroallosecurinine（6）弱親核性的原理進(jìn)行了分析（Scheme 2B）。研究結(jié)果表明，弱N（孤對(duì)）→ π*重疊以及固有的低親電密度，從而使其具有弱親核性。因此，作者認(rèn)為一個(gè)高度親電的單元，如α-酮醛，將作為一個(gè)合理的親電對(duì)應(yīng)物（Scheme 2C）。令人高興的是，丙酮酸（13）與2,3-dehydroallosecurinine（6）在室溫下反應(yīng)5分鐘，即可獲得1,2-加合物14，收率為81%。另一方面，當(dāng)2,3-dehydroallosecurinine（6）與丙醛（15）反應(yīng)時(shí)，即使在延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間后也沒有觀察到產(chǎn)物的形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述α-酮醛可作為合適親電試劑用于C-C鍵構(gòu)建的研究，作者開始對(duì)乙烯基酮醛20進(jìn)行了合成（Scheme 3A）。以曲酸衍生的烯醇三氟甲磺酸酯17經(jīng)鈀催化還原去三氟甲基化反應(yīng)（detriflation），可以77%的收率得到18?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">18通過B(C₆F₅)₃催化的氫硅化反應(yīng)，可以72%的收率得到烯酮19?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">19通過TBS脫保護(hù)與氧化反應(yīng)，可以兩步76%的收率得到關(guān)鍵的α-酮醛中間體20。令人興奮的是，在酸性氧化鋁存在下，2,3-dehydroallosecurinine（6）和α-酮醛中間體20可順利進(jìn)行異三聚反應(yīng)，可以62%的收率得到雙烯胺中間體5。中間體5在酸性條件下經(jīng)去對(duì)稱Mannich環(huán)化反應(yīng)，可以44%的收率得到Suffranidine B（2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，在對(duì)異三聚反應(yīng)的條件優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，在酸性氧化鋁催化下，可獲得62%的收率得到雙烯胺中間體5（Scheme 4A）。同時(shí)，該過程也形成了副產(chǎn)物21。并且，中間體5在Yb(OTf)₃/DCE條件下反應(yīng)，可生成30%收率的副產(chǎn)物21以及2,3-dehydroallosecurinine（6）（Scheme 4B）。基于上述的結(jié)果，作者提出了一種形成化合物5與21的合適的機(jī)理（Scheme 4C）。首先，2,3-dehydroallosecurinine（6）與醛20通過快速的1,2-加成反應(yīng)，生成1,2-加合物22。隨后，通過酸活化1,2-加合物22中的羥基，生成亞胺基離子中間體23。中間體23與2,3-dehydroallosecurinine（6）經(jīng)1,4-共軛加成反應(yīng)，生成異三聚亞胺離子中間體24。最后，中間體24經(jīng)去質(zhì)子化后，獲得所需的雙烯胺化合物5。另一方面，副產(chǎn)物21將通過(Z)-23經(jīng)Nazarov-型4π電環(huán)化或Mannich環(huán)化形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對(duì)去對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)的條件進(jìn)行了篩選，優(yōu)化結(jié)果表明，在H₂SO₄催化下，可以44%的收率得到Suffranidine B（2）。同時(shí)，在反應(yīng)過程中也形成了2%收率的epi-Suffranidine B（25）（Scheme 5A）。隨后，作者對(duì)epi-Suffranidine B（25）至 Suffranidine B（2）的差向異構(gòu)化反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 5B）。epi-Suffranidine B（25）在1 M D₂SO₄與D₂O中，可獲得在C3、C1′′與 C5′′-位氘化的Suffranidine B（2）。當(dāng)C5′′碳上的質(zhì)子被氘完全取代時(shí)，C3和C1′′位點(diǎn)分別表現(xiàn)出77%和76%的氘化。C1′′處的氘摻入可以通過涉及二烯醇中間體28的酸介導(dǎo)的互變異構(gòu)化途徑（Path A in Scheme 5C）來合理解釋。另一方面，C3位的氘摻入可以通過涉及雙亞胺離子中間體4的retro-Mannich/Mannich反應(yīng)的途徑來解釋（Path B in Scheme 5C）。值得注意的是，當(dāng)Suffranidine B受到相同的氘化條件時(shí)，在C3（29%）、C1′′（51%）和C5′′（100%）處觀察到氘的摻入。這些觀察結(jié)果表明，上述兩種途徑同時(shí)有助于C1′′碳的差向異構(gòu)化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）