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氟烷基醚是開(kāi)發(fā)新藥、農(nóng)用化學(xué)品和材料中具有價(jià)值的結(jié)構(gòu)骨架。其中，氯代和溴代二氟甲基芳醚（ArOCF₂X，X為Cl或Br）廣泛存在于各類生物活性化合物中（Figure 1）。例如，2021年FDA批準(zhǔn)的一種BCR-ABL1變構(gòu)抑制劑Asciminib。同時(shí)，氯代和溴代二氟甲基芳醚也是制備各種含氟化合物的有用前體。通常，氯代二氟甲基芳醚是通過(guò)三氯甲基芳醚和芳基氯代硫代甲酸酯的親核氟化反應(yīng)（Scheme 1a）或二氟甲基芳醚的光氯化反應(yīng)（Scheme 1b）制備的，但這些方法需使用預(yù)官能團(tuán)化的底物，存在反應(yīng)條件苛刻、化學(xué)選擇性差等問(wèn)題。溴代二氟甲基芳醚的合成主要依賴于CF₂Br₂與酚鹽的溴代二氟甲化反應(yīng)（Scheme 1c）。然而，CF₂Br₂是一種消耗臭氧層的物質(zhì)（ODS），并且溴代二氟甲基芳醚的純化難度大和收率低。2015年，Gouverneur課題組報(bào)道了一種通過(guò)芳氧基二氟乙酸的脫羧溴化制備溴代二氟甲基芳醚的方法，但存在反應(yīng)步驟過(guò)長(zhǎng)的弊端（Scheme 1d）。因此，開(kāi)發(fā)一種通過(guò)苯酚直接合成氯代和溴代二氟甲基芳醚的高效方法非常重要和迫切。近日，上海有機(jī)所卿鳳翎課題組首次報(bào)道了一種通過(guò)苯酚、二氟卡賓前體(CH₃)₃SiCF₂X和CuX（X = Cl或Br）的三組分氧化偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列氯代和溴代二氟甲基芳醚衍生物（Scheme 1e）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者以4-羥基苯甲酸苯酯（phenyl 4-hydroxybenzoate）1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)三組分偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以TMSCF₂Cl（3.0 equiv）作為二氟卡賓源，Selectfluor（2.0 equiv）作為氧化劑，CuCl（5.0 equiv）作為銅鹽，ⁿBu₄NCl（3.0 equiv）作為添加劑，在NMP/DCM（v/v : 1/4）溶劑中室溫反應(yīng)12 h，可以66%的收率得到氯代二氟甲基芳醚產(chǎn)物2a。同時(shí)，當(dāng)以TMSCF₂Br（3.0 equiv）作為二氟卡賓源，Selectfluor（2.0 equiv）作為氧化劑，CuBr（5.0 equiv）作為銅鹽，在NMP溶劑中室溫反應(yīng)12 h，可以71%的收率得到溴代二氟甲基芳醚產(chǎn)物3a。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，一系列不同電性取代的酚，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2w和3a-3w，收率為32-84%。其次，雜芳基酚也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2x-2ab和3x-3ab，收率為32-80%。此外，該策略還可用于復(fù)雜生物活性分子的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2ac-2ah和3ac -3ah，收率為42-67%。值得注意的是，該反應(yīng)具有出色的官能團(tuán)兼容性，一系列活性的基團(tuán)（炔基、烯基、羰基、鹵素等）均與體系兼容。然而，硫代酚以低收率獲得相應(yīng)的氯和溴二氟甲基化產(chǎn)物，并且大多數(shù)底物沒(méi)有轉(zhuǎn)化。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 2）。首先，TMSCF₂Br在NMP中緩慢分解，并且在1a、CuBr或Selectfluor存在下加速分解（Scheme 2a）。因此，這種氧化反應(yīng)可以通過(guò)用酚鹽、鹵化物或BF₄陰離子活化TMSCF₂Br來(lái)引發(fā)。其次，當(dāng)1,1-二苯乙烯（5）在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行氧化溴代二氟甲基化反應(yīng)時(shí)，可以90%的收率得到偕-二氟環(huán)丙烷6（Scheme 2b）。同時(shí)，當(dāng)以Ph₃P⁺CF₂CO₂^?（PDFA）作為二氟卡賓前體，在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行氧化氯代二氟甲基化反應(yīng)，可以5%的收率得到產(chǎn)物2a（Scheme 2c）。這些結(jié)果表明，該氧化反應(yīng)通過(guò)二氟卡賓中間體進(jìn)行。此外，將TMSCF₂Br與CuBr和Selectfluor混合反應(yīng)后，可以6%的收率得到CF₂Br₂，并且在向該混合物中加入苯酚1a后，CF₂Br₂的量沒(méi)有改變（Scheme 2d）。然而，苯酚1a與CF₂Br₂、CuBr和Selectfluor的反應(yīng)沒(méi)有產(chǎn)生3a（Scheme 2e）。這些結(jié)果表明，原位生成的CF₂Br₂不參與這種氧化溴代二氟甲基化反應(yīng)。對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，銅鹽對(duì)溴代二氟甲基芳基醚（3a）的形成至關(guān)重要（Scheme 2f）。當(dāng)在氧化氯代二氟甲基化反應(yīng)條件下使用CuI代替CuCl作為銅鹽源時(shí)，僅形成碘代二氟甲基產(chǎn)物7a，并且沒(méi)有檢測(cè)到氯代二氟甲烷化產(chǎn)物2a（Scheme 2g）。這些結(jié)果，與CF₂Cl陰離子相比，CF₂I陰離子的穩(wěn)定性較低，表明銅鹽參與形成ArOCF₂-X鍵，而不是ArO-CF₂X鍵（X = Cl，Br，I）。反應(yīng)在沒(méi)有氧化劑的情況下沒(méi)有進(jìn)行（Scheme 2h）。相反， TMSCF₂Br、CuBr₂與苯酚1a反應(yīng)，可以11%的收率得到產(chǎn)物3a（Scheme 2i）。這一結(jié)果表明，高價(jià)銅配合物具有雙重作用，即參與ArOCF₂?X鍵形成以及合成活性銅（III）配合物的氧化劑。在Selectfluor存在下，(芳氧基二氟甲基)三甲基硅烷8與CuBr的反應(yīng)，可以21%的收率得到產(chǎn)物3p（Scheme 2j），從而表明芳氧基三氟甲基陰離子可能是反應(yīng)中間體。相反，將二氟甲基醚4h置于相同的反應(yīng)條件下并沒(méi)有獲得溴化產(chǎn)物3h（Scheme 2k），從而排除了二氟甲基芳基醚作為反應(yīng)中間體的可能性。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 2l）。首先，TMSCF₂X（X = Cl，Br）與親核試劑（酚鹽、鹵化物或BF₄陰離子）經(jīng)初始的脫硅基化以及α-消除反應(yīng)，生成鹵代二氟甲基陰離子，其可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為二氟卡賓和鹵化物陰離子。然后，苯酚鹽和二氟卡賓的反應(yīng)生成芳氧基二氟甲基陰離子A。在Selectfluor的存在下，芳氧基二氟甲基陰離子A可與CuX（X = Cl，Br）進(jìn)行氧化偶聯(lián)反應(yīng)，生成高價(jià)的ArOCF₂Cu^IIIX配合物B。最后，配合物B經(jīng)還原消除后可獲得所需的氯代或溴代二氟甲基芳醚。值得注意的是，通過(guò)銅介導(dǎo)的苯酚與鹵代二氟甲基陰離子的氧化偶聯(lián)的替代途徑不太可能，可能是因?yàn)镃uCF₂X（X = Cl，Br）配合物的穩(wěn)定性低。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）